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茶碱中毒的体外治疗EXTRIP工作组的系
茶碱中毒的体外治疗:EXTRIP工作组的系统回顾和建议
重症一隅翻译组覃一玲审校李振龙邓彪
引言：中毒体外治疗工作组为中毒体外治疗(ECTRs)的使用提供循证建议。此文中工作组提出了对茶碱的系统审查和建议并得出结论：ECTRs可治疗茶碱中毒。工作组建议在严重茶碱中毒的情况下进行体外清除。
药理学和药代动力学
茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)是一种植物源性的甲基黄嘌呤化合物，类似于咖啡因(1,3,7-三甲基黄嘌呤)、副黄嘌呤(1,7-二甲基黄嘌呤)和可可碱(3,7-二甲基黄嘌呤)。茶碱用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛、新生儿呼吸暂停、嗜睡和体重减轻。通常是口服的，也有静脉注射的水溶性盐(氨茶碱;85%的无水茶碱）可用。
茶碱是一种小分子(Da)，约40-60%的蛋白结合，。茶碱吸收良好，口服生物利用度可达90%，分配容积约0.5L/kg。治疗剂量后1-2小时内达到血清峰值浓度。茶碱经历广泛的肝脏代谢，主要由细胞色素P酶(CYPs)介导。根据年龄和共病情况，个体间存在相当大的差异，这些差异可以通过CYP诱导剂（如吸烟，苯妥英和苯巴比妥）进一步增强或通过CYP抑制剂(如西咪替丁和大环内酯)减少。不足10%的茶碱被肾脏原封不动地排出(肾脏清除率10ml/min)。治疗剂量对成年非吸烟者的半衰期约为8-11小时，内源性总体内清除率为40-60mL/min，但在高浓度下清除率可显著降低，因为在高浓度下(通常超过60mg/L(μmol/L)变为零级消除。茶碱的治疗范围为5-15mg/L(28-83μmol/L)。咖啡因和其他甲基黄嘌呤的药代动力学与茶碱相似，但咖啡因的表观分布体积略大，消除半衰期较短。在婴儿中，茶碱和咖啡因的半衰期均大大延长。
表茶碱:理化和毒理动力学数据
茶碱
咖啡因
分子量
.2Da
Da
转换
1mg/L＝5.55μmol/L
1mg/L＝5.15μmol/L
蛋白结合
50%
35%
口服生物利用度
＞90%（治疗）
＞90%
分配容积
0.5L/kg
0.7L/kg
消除半衰期
新生儿：30h
成人：8-10h
新生儿：80h
成人：2.5-4.5h
治疗浓度
5-15mg/L(28-83μmol/L)
N/A
中毒浓度
＞25mg/L(μmol/L)
＞30mg/L(μmol/L)
中毒量
＞15mg/kg
＞15mg/kg
致命剂量
＞mg/kg
＞mg/kg
茶碱中毒概述
甲基黄嘌呤中毒影响多个器官系统。急性过量的早期体征和症状包括厌食症、恶心和呕吐。随着浓度的增加，会发生严重和持久的呕吐。心血管效应包括低血压，窦性心动过速，以及各种房性和室性心律失常。室上性心动过速、房颤、多源性房性心动过速、室性早搏，最后可发生室性心动过速。过度通气可导致呼吸性碱中毒和呼吸肌疲劳。脑脊液中的甲基黄嘌呤浓度与血浆中的相关。中枢神经系统应激是甲基黄嘌呤中毒的一个标志，随着浓度的增加，会出现头痛、焦虑、震颤、易怒、躁动和癫痫。由于腺苷的拮抗作用，茶碱是导致癫痫持续状态的少数原因之一。在慢性毒性方面，心血管和神经系统表现较胃肠道表现多见。低钾血症是由β-肾上腺素能受体介导的细胞内移位引起的，严重时可导致心脏和神经肌肉并发症。代谢性酸中毒常伴有乳酸积累和代谢活动过度。高血糖和白细胞增多也是常见的表现。
一般的支持性治疗是茶碱中毒的主要方法，因为没有特定的解毒剂。在注意了气道、呼吸和循环之后，护理的目的应该是维持正常的血流动力学，并防止有严重毒性危险的患者出现临床失代偿。虽然在茶碱浓度恢复正常后出现了反弹性高钾血症，但为了防止心脏传导恶化，适当时候可能还是需要补钾。活性炭去污具有理论和临床应用价值。多剂量活性炭(MDAC)通过“肠道透析”强化茶碱的消除。但它的应用常常受到难治性呕吐的限制，尤其是当[茶碱]为50mg/L(μmol/L)时。
可透析性
茶碱的低分子量、低体积分布和适度的蛋白结合预示着它的高透析性。这一点确实得到了文献证实;例如，活性炭血液灌流的平均清除量超过ml/min。间歇性血液透析的平均清除率在20世纪70年代的报告中，它大约是35mL/min，在年代增加了一倍，并在年代进一步增加到mL/min。相比之下，内源性清除率(治疗剂量)为40-60mL/min，可能在过量时减少一半。因此，预计高效率的ECTR可以将中毒的总清除率提高%（从30mL/min增加到mL/min）。
血液灌流和血液透析的联合应用提供了最佳的清除效果。在一项药代动力学研究中，血液透析在去除茶碱方面明显优于腹膜透析。
推荐
（1）一般说明：严重茶碱中毒者推荐使用ECTR（1C）
（2）ECTR的适应症（1C）
推荐采用ECTR，如果
在急性暴露时[茶碱]mg/L(μmol/L)（1C）
癫痫发作(1D)
存在危及生命的心律失常（1D）
存在休克（1D）
尽管采取了最佳治疗，但血清[茶碱]仍在上升（1D）
尽管采取了最佳疗法，但临床恶化（1D）
建议可用ECTR，如果
在慢性接触时[茶碱]60mg/L(μmol/L)（2D）
患者年龄小于6个月或大于60岁，在慢性接触中[茶碱]50mg/L(μmol/L)（2D）
无法进行肠胃净化（2D）
（3）停止ECTR
当临床改善明显时，或[茶碱]为15mg/L（83μmol/L），建议停止ECTR（1D）
（4）ECTR的选择
间歇性血液透析是首选的ECTR（1C）
如果没有血液透析，以下是可接受的替代方案：
血液灌流（1C）
CRRT（3D）
交换输血是新生儿血液透析的适当替代方法（2D）
（5）其他：在ECTR期间应继续进行MDAC（1D）
MDAC可促进茶碱的消除，可防止改性制剂的持续吸收，从而降低茶碱中毒患者的总体毒性。
结论
在此，EXTRIP工作组对茶碱中毒的ECTRs提出了建议。有证据表明茶碱容易透析，血液透析或血液灌流促进消除优于MDAC。在严重的病例中，专家组一致支持使用ECTR，并认为尽管缺乏可靠的临床研究，但ECTR的优点远远超过使用ECTR的成本和风险。
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