中国临床肿瘤学进展2014节选胃肠肿瘤

GEP-NENs的临床表现及诊断流程

梁后杰?谢赣丰

医院

神经内分泌肿瘤（NeuroendocrineNeoplasms，NENs）是一组具有遗传异质性、有时能产生肽类物质导致一些典型内分泌综合征的肿瘤。根据其胚胎起源，NENs一般被分为前肠（胸腺、食管、肺、胃、胰腺、十二指肠）、中肠（回肠、阑尾、盲肠、升结肠）和后肠（远端大肠和直肠）肿瘤。其中，胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreaticneuroendocrineneoplasms，GEP-NENs）最为常见，约占3/4。GEP-NENs临床表现各异，最初的症状通常并不特异，比如腹泻、头面部和躯干部皮肤潮红、腹部疼痛等，易被误诊为其他病变。有数据显示，超过一半的GEP-NENs患者诊断时已处于晚期，65%的转移患者生存期不超过5年。因此早期诊断对于GEP-NENs患者争取生存时间至关重要。根据NENETs专家共识，神经内分泌肿瘤的诊断流程包括提示NENs的临床表现、生化指标、基因检测、影像学检查、组织学诊断等方面。

1.?临床表现

GEP-NENs可按临床症状分为两类：一种是因某种生物活性物质的异常分泌，导致患者具有功能性症状表现的GEP-NENs；另一种是和功能性症状表现无关的GEP-NENs（通常被称为非功能性GEP-NENs）。这种划分对认识此类肿瘤的临床表现及诊治均十分重要。其中，功能性GEP-NENs包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤（VIP瘤）、生长抑素瘤、胰高血糖素瘤、生长激素释放因子瘤、胰多肽瘤，以及一些导致类癌症状的NEN、导致血钙过多的NEN，其他还有异常分泌黄体类激素、凝乳酶或促红细胞生成素等非常罕见的NEN。功能性GEP-NENs和非功能性GEP-NENs通常还会分泌其他物质（嗜铬粒蛋白、神经元特异性烯醇化酶、人绒毛膜促性腺激素亚基、神经降压素、饥饿激素），但这些物质并不会引发特定的激素综合征。各部位GEP-NENs的临床表现与激素之间的关系见表1。

胰岛素瘤

其临床症状与肿瘤细胞分泌过量的胰岛素相关，特征性表现是神经性低血糖症，常见于清晨或运动后，其他还有视物模糊，精神异常等表现。

胃泌素瘤

常表现为Zollinger-Ellison综合征（卓-艾综合征），腹痛腹泻常见，呈间歇性腹泻，常为脂肪痢，也可有反复发作的消化性溃疡。

VIP瘤

典型症状是水泻伴低血钾胃液缺乏（WDHA）综合征或Verner-Morrison综合征，即胰性霍乱综合征，表现为水样腹泻、低钾血症、胃酸缺乏症和代谢性酸中毒。

生长抑素瘤

可能同时存在糖尿病、胆石症、脂肪泻这三联症表现，以及消化不良、胃酸过少、体重下降、腹痛或腹部肿块等症状。

胰高血糖素瘤

常伴有过量的胰高血糖素分泌，典型表现是坏死性游走性红斑伴有贫血以及血小板减少，大约半数患者可有中度糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻及便秘等表现。

生长激素释放因子瘤

这种罕见肿瘤的特征为：仅分泌生长激素释放因子（GRF）或同时分泌其他活性肽，从而导致肢端肥大的症状和体征。

胰多肽瘤

本病的临床表现有腹痛、体重减轻、腹泻、肝肿大、腹部肿块、皮肤红斑、腹水等，这些表现与肿瘤的恶变、压迫和转移有关。有些亦可表现为WDHA样症候群。

类癌综合征

突发性或持续性头面部、躯干部皮肤潮红，可因酒精、剧烈活动、精神压力或进食含3-对羟基苯胺的食物如巧克力、香蕉等诱发；轻度或中度的腹泻，腹泻并不一定和皮肤潮红同时存在，可能与肠蠕动增加有关，可伴有腹痛；类癌相关心脏疾病，如肺动脉狭窄、三尖瓣关闭不全等；其他症状如皮肤毛细血管扩张症、糙皮病等，偶见皮炎、痴呆和腹泻三联征。

2.?生化指标

除上述典型临床表现外，GEP-NET的诊断非常倚重患者血液或尿液的生化标志物。一些标志物只在某些特殊类型肿瘤中表达，如对于VIP瘤、胰高血糖素瘤、生长抑素瘤和胰多肽瘤，它们的生化指标分别为VIP、胰高血糖素、生长抑素和胰多肽。而另一些标志物如嗜铬粒蛋白A（ChromograninA，CgA）、5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）等生物指标因广泛存在于GEP-NENs而成为共同标志物。

嗜铬粒蛋白A（chromogranina，CgA）

CgA是一种49-kd的酸性多肽，广泛存在于神经内分泌细胞的分泌颗粒中。超过60%的GEP-NENs患者出现循环血CgA上升，甚至升高多倍。通过CgA诊断GEP-NENs的敏感性和特异性可达70%~95%。但在有些情况下CgA可不升高，如几乎所有的阑尾的NENs、大约3/4的胰岛素瘤以及相当一部分的十二指肠、直肠NENs或者分化差的NENs，导致其应用受到一定限制。循环血中CgA不仅可作为灵敏度高、特异性好的GEP-NENs肿瘤标志物，对于监测肿瘤和判断预后亦有很大作用。经手术治疗的神经内分泌肿瘤，循环血CgA水平降低，提示CgA水平可能与肿瘤负荷有关。尽管CgA在诊断GEP-NENs方面有巨大优势，在选择血浆CgA检测方法及结果解读时仍需特别谨慎。生长抑素类似物可影响血浆CgA水平，因此，对于长期使用生长抑素类似物的患者，应在注射后相同的时间间隔检测CgA的水平。对于使用质子泵抑制剂、肾功能不全、肝功能衰竭或慢性萎缩性胃炎患者，存在CgA水平假性升高的现象。胰抑素（pancreastatin）是CgA和嗜铬粒蛋白B（CgB）的衍生物，其水平不受上述因素影响，且CgB水平在某些CgB正常的GEP-NENs患者中也可升高，而胰抑素水平仅在肿瘤发生转移时升高。所以可联合检测胰抑素、CgA与CgB这三种因子，以提高GEP-NENs的诊断敏感性和特异性。

5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA）

5-羟色胺（5-HT）主要由起源于肠嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤释放，可引起类癌综合征等相关症状。由于血浆5-HT水平因白天患者的活动量和精神压力的不同可发生较大变化，因此5-HIAA作为5-HT的代谢产物，其24小时尿液水平对诊断GEP-NENs更具意义。据报道24小时尿液5-HIAA检测特异性高达98%，但许多食物和药物会影响5-HIAA水平，在一定程度上限制了该指标作为诊断或筛选的依据。如食用香蕉、猕猴桃、菠萝等后5-HT浓度将大幅度升高；此外能升高5-HIAA水平的药物有退热冰、利血平、格利西力和美索巴莫；而氯普鲁马嗪、肝素、丙米嗪、异烟肼、左旋多巴等则可降低5-HIAA水平。

其他神经内分泌因子

其他可测量的神经内分泌因子还包括胰多肽（pancreaticpolypeptide，PP）、神经元特异性烯醇化酶（neuron-specificenolase，NSE）、5-羟色氨酸（5-hydroxytryptophan，5-HTP）等。胰多肽在超过50%的胰腺NENs和大约30%的胃肠NENs患者中明显增多，且即使CgA和CgB均正常时仍可出现明显异常。烯醇化酶（enolase）是参与糖酵解的关键酶，主要在肝脏代谢，由α、β、γ三种亚基以二聚体形式组成5种同工酶，其中γγ型特异性地存在于神经元和神经内分泌细胞中，称为神经元特异性烯醇化酶（NSE），末梢神经也含有，但以中枢神经含量最丰富。当来源于神经和神经内分泌的肿瘤细胞解体时酶释放入血，可作为神经内分泌肿瘤、肺小细胞癌、神经母细胞瘤的标志物，用于诊断和治疗监测。来自神经内分泌的肿瘤如胰岛细胞瘤、胰高糖素瘤、胃泌素瘤、甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤等NSE的阳性率为10%~50%。

检查生物标志的基本原则是，尽量找到某些未确诊患者升高的生物标志，并长期跟踪这些指标，但不需要每次就诊时都检查所有的生物指标。表2列出了不同部位肿瘤与生化指标特异性的关系。

表2?不同部位肿瘤与生化指标特异性的关系

位置

肿瘤类型

指??标

特异性

所有位置

CgA和CgB

PP，NSE，神经激肽，神经降压素

HCGα和β

高

中

低

胃

前肠NEN，胃泌素瘤，Ghrelin瘤

组胺，胃泌激素

饥饿激素

中

低

胰腺

胃泌素瘤，胰岛瘤，高血糖素瘤，生长抑素瘤，PP瘤，VIP瘤

胃泌激素，胰岛素，胰岛素原，胰高血糖素，生长激素抑制素

C肽，神经降压素，VIP，PTH-rP，降钙素

高

低

十二指肠

胃泌素瘤，生长抑素瘤

生长激素抑制素，胃泌激素

高

回肠

中肠NEN

血清素，5-HIAA

神经激肽A，神经肽K，P物质

高

中

大肠和直肠

后肠NEN

酪酪肽，生长激素抑制素

中

骨

转移

骨碱性磷酸酶，N端肽

PTH-rP

高（成骨性）

中（溶骨性）

中

3.?基因检测

GEP-NENs的遗传学理论尚不清楚。胰腺NEN可以是偶发性疾病，也常见于某些遗传性疾病患者，如Ⅰ型多发性内分泌肿瘤（multipleendocrineneoplasia1，MEN-1）、希佩尔-林道（Von-HippelLindau，VHL）综合征、Ⅰ型多发性神经纤维瘤病（neurofibromatosistype1，NF-1）及结节性硬化（tuberoussclerosis，TSC）等。这些都属于常染色体显性遗传病。其中MENⅠ是胰腺NENs患者中最常见的遗传性疾病。

MEN-1

Ⅰ型多发性内分泌肿瘤是一种常染色体显性遗传疾病，典型的临床症状有甲状腺功能亢进、胰腺内分泌肿瘤以及垂体瘤。MEN1基因是Ⅰ型多发性内分泌肿瘤的易感基因，人类MEN1基因是抑癌基因，定位于染色体11q13，在转录调控细胞分裂及增殖方面发挥关键作用。已在多种散发性GEP-NENs中发现MEN1基因杂合位点的缺失，提示MEN1基因缺失或失活可能与GEP-NENs的肿瘤发生相关，但具体机制不明。

VHL

希佩尔-林道综合征是一种常染色体显性遗传病，典型临床表现包括血管瘤、嗜铬细胞瘤、肾细胞癌、胰腺肿瘤等。其中大约10%~20%的患者表现为胰腺NENs。该疾病是由定位于染色体3p的VHL基因发生杂合性缺失突变所致，突变后导致VHL/HIF途径改变，参与早期胰腺NENs的发生。

NF-1和TSC

Ⅰ型多发性神经纤维瘤病及结节性硬化均为常染色体显性遗传病，临床表现为胰腺或十二指肠生长抑素瘤或非功能性的GEP-NENs，分别由定位于染色体17q11.2、9q34/16p13.3上的抑癌基因NF-1、TSC-1/TSC-2缺失突变所致。NF-1表达产物神经纤维瘤蛋白可通过mTOR调控TSC-1/TSC-2蛋白表达，NF-1失活导致mTOR活化并促进肿瘤进展。

虽有少量家族聚集性中肠NENs的报道，但尚未发现与中肠NENs发生相关的遗传性疾病。在对散发的中肠NENs病例的几项研究均提示存在染色体18等位基因的缺失。此外研究发现中肠NENs具有广泛的低甲基化，提示表观遗传学调控可能与中肠NENs发病有关。

4.?影像学检查

影像检查常用于GEP-NENs的初始诊断和后期的病情监测。初始的目的包括鉴别原发肿瘤、评估疾病的范围和制定治疗计划。后期的影像检查目的主要是手术后、或治疗后疾病稳定期的监测，或评估治疗后的疗效。常用的成像方法包括：计算机断层扫描（







































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