柳叶刀丨慢阻肺药物对心血管的影响是优是

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格隆溴铵

格隆溴铵是一种长效抗胆碱能药物，用于中度到重度慢阻肺的维持治疗。它通过Breezhaler干粉吸入器摄入，每天一次，一次50ug。

在年，关于格隆铵治疗慢阻肺安全性分析的数据公布于众，分析使用源于随机对照试验的集中安全性数据以及上市后监察可获得的数据。此随机对照试验，包含针对中度到重度慢阻肺患者持续期至少12周的研究（例如，格隆溴铵对慢阻肺气道[GLOW]临床研究：GLOW1，GLOW2，GLOW5，和GLOE7；和SHINE研究）以及SPARK研究，其持续期为64周并针对重度至极重度慢阻肺患者。

这些随机对照研究显示，格隆溴铵组暴露-调整后的心血管事件发病率（每位病人治疗年的事件数量[PTY]）较低，并与安慰剂组相似，纳入的心血管事件是心动过速，心悸，充血性心衰，心绞痛和心肌梗死。

与安慰剂组相比，格隆溴铵组的患者房颤发病率无显著增加(1.41每PTYvs0.39每PTY;p=0.)。由于低的心血管事件发生率以及广泛的CIs,这些增加的临床意义不清楚。上市后监察数据的比例失衡分析方法报道了不显著的比例失衡分值（例如，5%经验贝叶斯几何分数平均值[EB05]下限2），心律失常1.4分以及房颤1.77分。

芜地溴铵

所有评估芜地溴铵单一疗法的随机对照研究中，最大的随机对照研究(n=)是每日一次芜地溴铵62.5ug和ug治疗条件下评估关键生命体征（收缩期和舒张期血压，以及心率）和12导心电图(ECG)。ECG的改变很微小，不具有临床意义。

芜地溴铵62.5ug和ug治疗中度到极重度慢阻肺患者的12周内，耐受性良好，仅比安慰剂组有稍高的不良事件发生率(39%62.5ug芜地溴铵,41%ug芜地溴铵vs35%安慰剂)。心脏不良事件发生率很低，尽管芜地溴铵组相对来说频率更高：ug的有四例（房颤，快速性心律失常，冠状动脉硬化，以及高血压），62.5ug的有两例（室上性心动过速和室性期外早搏），以及安慰剂组中有一例（房室传导阻滞一级）。

阿地溴铵

在ACCORD的慢阻肺研究I和II中以及ATTAIN的研究中，抗胆碱能药的不良事件发生率较低，并与安慰剂组相似。在阿地溴铵组中，许多患者非持续性室上性心动过速发作的增加被视为与临床无相关性，并且无其他心脏安全性征兆。

我们急切期待阿地溴铵对中度到极重度慢阻肺患者心血管长期安全性（ASCENT）研究的结果，研究进一步评估阿地溴铵对心血管安全性的影响。

长效β2受体激动剂（LABA）和LABA/ICS联用使用对心脏的影响

长效β2受体激动剂(LABA)常用于治疗慢阻肺，以缓解症状并改善气道阻塞，尽管它们并不能改变疾病过程。β2受体激动剂通过结合到β2肾上腺素受体上后松弛气道平滑肌来发挥作用，这些β2肾上腺素受体是G蛋白偶联受体。

通过与第一代作用时间仅4个小时的短效β2肾上腺受体激动剂相比，LABA如沙美特罗和福莫特罗作用时间可持续12小时，每天两次的治疗方案使其成为一种有效方便的维持治疗选择。新型LABA，包括茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗，持续作用时间长达24小时，并且每天一次的用药方式将进一步改善病人的依从性。

有急性发作高风险的慢阻肺病人推荐LABA与吸入型皮质激素如氟替卡松，布地奈德，和倍氯米松的联合应用。同时一些研究者以post-hoc分析为基础假设，在治疗方案中增加吸入型糖皮质激素后，可使慢阻肺急性发作频繁和嗜酸性粒细胞增多或哮喘-慢阻肺表型（哮喘-慢阻肺重叠综合症）的病人获益，但这仍需要前瞻性研究来验证这条假设。此外，这些研究也需要考虑加入吸入型皮质激素导致肺炎风险增高的可能性。

在慢阻肺临床试验中，LABA或LABA联合吸入型皮质醇治疗的副作用发生率较高（60-80%），尽管副作用的频率很少高于安慰剂并且大多被认为作用温和并且持续期短。

LABA治疗的副作用包括心悸，震颤，血清钾水平降低，和血糖升高，并且联合吸入型皮质激素治疗的副作用包括局部口咽刺激和念珠菌病。LABA更严重的不良反应包括心肌缺血，心律失常，和QT间期延长，而对于吸入型皮质激素，严重副作用包括肺炎，白内障，和类库欣综合征；然而，两者联合治疗时，这些严重副作用却很少。

大多数临床试验表明因为治疗组中安全性结果相似，因此没有心血管安全表征。

相比之下，观察性研究已经针对β2受体激动剂的使用，提出了几个心血管安全性的表征。wilchesky和同事在2个大型观察性研究中探讨了LABA和心血管事件风险的相关性,研究发表于年；他们报告称，使用LABA后，心脏心律失常的风险,相对于未使用LABA的风险为2.20-4.50。

年，Gershon和同事从大型加拿大慢阻肺队列研究中，公布了巢式病例对照数据。入选的195例患者有慢阻肺，例患者发生心血管事件，与对照组相等数量的患者人数相匹配。因使用LABA(OR1.31,95%CI1.12–1.52;p0.)和LAMA(OR1.14,1.01–1.28；p=0.03）发生心血医院的风险显著增加。

来自观察性研究的数据很容易出现偏差和残余混杂，但仍然可以提供关于LABA在现实生活中的心血管安全性的信息。慢阻肺患者可能对药物诱发的不良反应的易感性增加，因为高龄和常见的合并症。吸入高剂量糖皮质激素，例如，在高龄人群中可能会产生与口服糖皮质激素相似的症状，并影响肾上腺功能和骨转换。合并症可能会直接或间接影响药物的药代动力学和药效学，因为患者存在多药治疗，增加潜在的药物相互作用和药物诱发的不良反应。

由β2受体激动剂诱导的低钾血症在合并心血管疾病的患者中可能是威胁生命的，或者被伴随药物治疗加重，通过进一步促进钾的缺失，如利尿剂、糖皮质激素和茶碱。合并心脏衰竭的患者对β2激动剂的正性肌力刺激敏感性增加。敏感性增加时因为β1受体（77%存在于正常人的心脏中）的下调，β2受体（通常为23%）的数量相对是保存的，导致β1和β2受体比例的转变。这种转变或许可以解释为什么一些大型的观察研究报告称，有心脏衰竭或心血管疾病史的患者心脏事件风险增加，这一假说还需要进一步的研究，包括药理学和药物基因组学研究评估慢阻肺患者和合并心脏衰竭患者使用LABAs的安全性。

沙美特罗

沙美特罗是一类吸入性的LABA，目前被欧洲药品管理局（EMA）批准单药或与氟替卡松联合治疗慢阻肺，每日两次。

Gullotti和同事报告称，除短期的夜间心率增加和血钾浓度降低外，对于沙美特罗治疗无心脏安全问题被提出。

这与在英国进行的一项大型研究临床数据相似，纳入例使用沙美特罗治疗的患者，副反应包括头痛，震颤，心悸，这些并发症也导致患者退出研究。

TheTowardsaRevolutioninCOPDHealth(TORCH)研究是少有的、将慢阻肺全因死亡作为主要结果的长期研究之一。者有其他疾病可能会干扰这项研究或3年内死亡风险高的患者被排除。50μg沙美特罗联合μG氟替卡松治疗，每日两次，使用干粉吸入器吸入，与安慰剂组相比，治疗组患者退出研究的人数最少（34%vs安慰剂组44%），并且全因死亡率无显著降低（P=0.）。与安慰剂组相比，氟替卡松单药治疗和联合治疗组患者肺炎发生率均显著增加，这与观察性研究报告的肺炎发生率增加相符合。关于心血管事件，无论是沙美特罗单药治疗还是联合治疗，研究事后分析显示，心血管事件均未增加。

福莫特罗

福莫特罗是一类吸入性的LABA，目前被EMA批准单药或与氟替卡松、布地奈德或倍氯米松联合治疗慢阻肺，每日两次。

它的（R，R）-对映体，arformoterol也被FDA批准用于慢阻肺的维持治疗。福莫特罗的作用持续时间与沙美特罗相似（即12小时），起效时间比较快。

沙美特罗、维兰特罗对β2受体有部分亲和性，和福莫特罗或茚达特罗对β2受体的亲和力较高，因此后两者可能有较高的心血管不良事件风险。此外，沙美特罗、维兰特罗对β2受体的功能性选择高于对β1受体的选择。

虽然大多数临床试验认为福莫特罗福莫特罗是安全的，但其对心脏安全性数据非常稀缺。一些小型短期研究采用24h动态心电图监测报告的副作用包括，通过刺激肝脏和骨骼肌β2受体引起血钾浓度降低，以及之前存在心脏疾病的患者中出现室上性或室性早搏。

一些较大的，长期随机对照试验（包括福莫特罗和布地奈德联合臂研究）显示，在积极治疗组中，心脏不良事件发生值较高，但并不显著。然而，退出研究及（更长）治疗时间也应考虑在内。

茚达特罗、奥达特罗和维兰特罗

超长效LABAs只需要每日一次的剂量。茚达特罗可作为单药治疗（EMA批准的μg和μg；FDA批准75μg；日本药品与医疗器械管理局批准μg），或与LAMA格隆溴铵联合使用。

奥达特罗软雾吸入器（2.5μg）被FDA和一些欧洲国家批准。

维兰特罗（22μg）与糠酸氟替卡松联合治疗（92μg治疗哮喘和慢阻肺，μg治疗重度哮喘），以及与芜地溴铵联合治疗。

对奥达特罗和维兰特罗单药的研究很少，报道并未显示任何心血管安全表征。

茚达特罗安全数据多于奥达特罗和维兰特罗，也报告无心血管增加风险。然而，INSIST研究显示，与沙美特罗组（2.8%）相比，茚达特罗μg严重不良事件数增加（3.6%）。这种差异主要是由心脏疾病引起的（茚达特罗1.1%和[沙美特罗0.4%）。

茚达特罗：SwitchingNon-ExacerbatingPatientswithModerateCOPDfromSalmeterol/FluticasonetoIndacaterol(INSTEAD)研究报告了相反的结果：沙美特罗联合氟替卡松治疗组有5.9%的患者发生严重不良事件（包括房颤2例），而茚达特罗组发生严重不良事件的患者为1.7%，虽然合并高风险心脏病的慢阻肺患者被排除。

SUMMIT研究的发布是期待已久的，因为这是较大型研究（n=）,并且包括有心血管疾病史以及有高风险心血管疾病的慢阻肺患者。此外，全因死亡率是SUMMIT研究的主要终点，对比糠酸氟替卡松(μg)联合维兰特罗（25μG）治疗与安慰剂。

患者继续心脏维持治疗。必要时给予短效β2受激动剂，LAMA，磷酸二酯酶-4抑制剂，口服糖皮质激素，或抗生素。在SUMMIT研究发表前，我们不能轻易地做出正式的关于糠酸氟替卡松联合维兰特罗治疗慢阻肺对心血管安全性的结论。

未完待续。。。。

文献原文》》》Cardiaceffectsofcurrenttreatmentsofchronicobstructivepulmonarydisease

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