指南共识l甲状腺危象管理指南

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EndocrineJournal.，63(12)，-

日本甲状腺协会和日本内分泌学会

甲状腺危象管理指南

（第一版）

日本甲状腺协会和日本内分泌学会工作组

甲状腺危象诊断标准和全国调查工作小组委员会

陈康译

ChenKangCK医学科普

-

摘要

甲状腺危象（Thyroidstorm，甲亢危象）是一种内分泌急症，其特征是由严重甲状腺毒症引起的多器官衰竭，通常与引发疾病有关。早期疑诊、及时诊断和强化治疗将提高甲状腺危象患者的存活率。由于其罕见性和高死亡率，治疗甲状腺危象的前瞻性干预研究难以进行。日本甲状腺协会和日本内分泌学会工作小组委员会，之前制定了新的诊断标准，并在日本开展了全国范围的甲状腺危象调查。对名患者临床数据的详细分析显示，日本的死亡率仍然很高(约11%)，多器官衰竭和急性心力衰竭是常见的死亡原因。此外，抗甲状腺药物、无机碘化物、皮质类固醇和β肾上腺素能拮抗剂的多模式治疗已被建议用于提高这些患者的死亡率。基于通过全国性调查和其他文献检索获得的证据，我们在此建立了甲状腺危象管理的临床指南。本指南包括15项治疗建议，涵盖甲状腺毒症，以及中枢神经系统、心血管系统和肝-胃肠道和器官衰竭、重症监护病房的准入标准和预后评估。还提出了甲状腺危象的预防方法、根治治疗（definitivetherapy，确定性治疗，根治治疗）的作用以及未来治疗甲状腺危象的前瞻性试验计划。我们希望该指南将对世界各地以及日本的医生在甲状腺危象的管理和改善其结果方面有所帮助。

关键词：甲状腺危机，诊断标准，预后评估，预防，甲状腺毒症

免责声明:

这些建议是为了帮助内分泌学家，为特定的实践领域提供指导。指南不应被视为包含所有适当的方法或手段，或排除其他方法或手段。这些建议不能保证任何具体结果，也没有建立诊治标准。这些建议并非旨在规定对任何情况的特定患者的治疗。治疗决策必须基于医疗服务提供者的独立判断和每个患者的个人情况。日本甲状腺协会和日本内分泌学会对指南不做任何明示或暗示的保证。日本甲状腺协会和日本内分泌学会对与使用本文所含信息相关的直接、间接、特殊或间接损害不承担责任。本译文同样如此，请参阅原文。

目录

介绍/背景甲状腺危象的诊断和治疗建议1.甲状腺危象的诊断挑战2.抗甲状腺药物、无机碘化物、皮质类固醇和退热药治疗甲状腺危象3.使用治疗性血浆置换治疗甲状腺疾病4.甲状腺危象中枢神经系统表现的治疗5.甲状腺危象中心动过速和心房颤动的治疗6.甲状腺危象中急性充血性心力衰竭的治疗7.甲状腺危象中胃肠疾病和肝损害的治疗8.重症监护室的推荐准入标准和合并症的治疗策略9.甲状腺危象的预后评估10.甲状腺危象的预防和确定性治疗的作用11.甲状腺危象的诊断和处理流程12.甲状腺危象治疗临床试验的未来方向

诊断和治疗推荐快速链接：

甲状腺危象管理指南（JTAJES）（精要版）**

12-临床治疗试验未来方向**

11-诊断和处理流程**

10-预防和根治治疗的作用**

09-预后评估**

08-重症监护室的推荐转入标准和合并症的治疗策略**

07-甲状腺危象中胃肠疾病和肝损害的治疗**

06-甲状腺危象中急性充血性心力衰竭的治疗**

05-心动过速和心房颤动的治疗**

04-中枢神经系统表现和治疗**

03-使用治疗性血浆置换治疗甲状腺危象**

02-抗甲状腺药物、无机碘化物、皮质类固醇和解热药治疗甲状腺危象**

01-甲状腺危象的诊断挑战**

介绍/背景

甲状腺危象是一种威胁生命的疾病，需要快速诊断和紧急治疗（1-3）。这种情况表现为多器官失代偿，伴有意识丧失、高热、心力衰竭、腹泻和黄疸。最近在日本进行的全国性调查显示，死亡率仍然超过10%（4）。多器官衰竭是最常见的死亡原因，其次是充血性心力衰竭、呼吸衰竭、心律失常、弥散性血管内凝血(DIC)、胃肠穿孔、缺氧性脑综合征和败血症。即使患者存活下来，一些人也有不可逆转的损伤，包括脑损伤、废用性萎缩、脑血管疾病、肾功能不全和精神病。因此，甲状腺危象患者的预后需要改善。

由于多器官衰竭是甲状腺危象的特征，内分泌学家、心脏病学家、神经学家和肝脏学家参与的多学科专业知识和护理对于治疗是必要的。此外，与甲状腺危象相关的失代偿状态通常需要全面和高度先进的医疗治疗。几本教科书和指南描述了甲状腺危象（3，5-7）的治疗方法，但日本的全国性调查显示，尽管多数建议丙基硫氧嘧啶(PTU)优选用于甲状腺危象（8），但实际情况是仍是甲巯咪唑优先。因此，日本和其他国家需要建立更详细的甲状腺危象管理指南。这些指导方针应该对许多从业者有所帮助。

除了伯奇和沃托夫斯基（Burch和Wartofsky）（3，4，9）的诊断标准外，甲状腺危象的新诊断标准已经建立。下一个步骤是确定改善预后的治疗方法（10，11）。甲状腺危象的治疗有五个重要方面:

甲状腺毒症(减少甲状腺激素分泌和产生)；

全身症状和体征(包括高热、脱水、休克和弥散性血管内凝血)；

器官特异性表现，例如心血管、神经和肝胃肠；

诱因；

确定性(根治)治疗（definitivetherapy）。

尽管内分泌学教科书和综述中描述了针对这些问题的适当方法，但仍存在一些临床问题，例如:

抗甲状腺药物(ATDs)的选择和给药途径，

碘化物治疗的时机，

判断甲状腺危象严重程度的标准，以及

基于严重程度和病理生理学状态的治疗选择和微调。

虽然β-肾上腺素能受体拮抗剂(β-aaS)通常用于治疗甲状腺疾病，但不恰当的选择或剂量可能会导致严重心力衰竭患者的预后更差（8）。此外，甲状腺危象的特征是多器官衰竭、失代偿和高度可变的临床表现，这是一种需要综合治疗的临床表现。甲状腺危象是一种以临床进程迅速恶化为特征的紧急疾病。因此，基于流程的方法对于甲状腺危象的管理是有用的。

在这种背景下，我们试图根据以下原则为甲状腺疾病的管理提出建议。这些建议应

包含甲状腺危象的诊断和治疗信息；

说明流程；

考虑甲状腺危象的严重性和病理生理学；

详细、具体，对临床实践实用；

循证；

可能在国际上适用。

根据对日本（8）全国调查中收集的甲状腺危象治疗数据的分析，不仅对甲状腺毒症的治疗，而且对甲状腺危象的特征性表现和并发症进行了详细说明。我们还描述了如何从预后的角度评估甲状腺危象的严重程度。在第11节中，甲状腺危象管理的整个流程在概要模式中进行了说明。本文最后一节提到了使用这些建议进行的前瞻性预后研究。我们希望通过有效实施这些建议，在甲状腺疾病管理方面取得成功。

基本方针

在这些建议中，使用了美国医师学会(AmericanCollegeofPhysiciansACP)（12）提出的指南分级系统，推荐强度和证据的质量都根据表1所示的标准进行了评估。

对“推荐强度”和“证据质量”的每个组合的解释如下:

如果推荐强度强，证据质量高或中等，则临床实践可以毫无保留地适用于大多数情况下的大多数患者。

如果推荐的强度很强，而证据的质量很低，当有更高质量的证据可用时，推荐可能会改变。

如果推荐强度较弱，证据质量较高或中等，最佳行动方案可能会因环境、患者或社会价值观而异。

如果推荐强度较弱，证据质量较低，则推荐强度非常弱，其他选择可能也同样合理。

证据质量:不足以评分，意味着没有足够的证据推荐或反对常规提供服务。

甲状腺危象诊断和治疗

推荐

01.甲状腺危象的诊断挑战

甲状腺危象是一种内分泌急症，其特征是在发病后数天或数小时内迅速恶化，并与高死亡率相关联[1-4]。大多数甲状腺危象病例是由一些外部诱发条件与潜在甲状腺自身情况(通常是未治疗或未控制的Graves病)共同导致的，但也罕见于其他甲状腺毒性疾病，如破坏性甲状腺炎、毒性多结节性甲状腺肿、分泌促甲状腺激素的垂体腺瘤、分泌绒毛膜促性腺激素的葡萄胎或转移性甲状腺癌[13-17]。甲状腺危象也可由医疗诱因引起，如甲状腺切除术、非甲状腺手术、放射性碘治疗、甲状腺机能亢进患者暴露于过量碘或摄入过量甲状腺激素[1-4]。此外，据报道，包括胺碘酮、索拉非尼（sorafenib）和依匹利木单抗（ipilimumab，伊匹单抗）在内的几种可导致甲状腺毒症作为不良事件的药物，也可导致甲状腺危象[18-20]。早期识别/怀疑、及时诊断和强化治疗将提高甲状腺危象患者的存活率。然而，由于用于诊断甲状腺危象的生物标志物尚未建立，并且由诱发条件产生的症状有时与由甲状腺危象产生的症状难以区分，甲状腺危象的诊断并不总是一目了然。为了应对这些诊断挑战，年提出了诊断甲状腺危象和甲亢危象前期（即将来临的甲状腺危象）的伯奇-沃托斯基点量表(Burch-WartofskyPointScale，BWPS)。BWPS是一个根据经验得出的评分系统，它考虑了多器官失代偿症状的严重性，包括体温调节功能障碍、心动过速/心房颤动、意识障碍、充血性心力衰竭和胃肠功能障碍，以及诱发因素的作用(表2)。二十多年来，BWPS被广泛应用于甲状腺危象的诊断。

表2用于诊断的甲状腺危象的伯奇-沃托斯基点量表

(Burch-WartofskyPointScale，BWPS)

老年淡漠型甲亢出现危象的患者可能缺乏高热、大汗、心率增加等高代表现，需要警惕

年，日本甲状腺协会(JTA)提出了甲状腺危象的新诊断标准，最初是根据对99个已公布病例和7个工作组委员会病例的详细分析制定的，最后根据全国调查结果进行了修订[4]。在这些JTA标准中，甲状腺毒症的存在是一个先决条件，根据多器官失代偿引起的症状的具体组合，可以诊断出明确和可能的甲状腺危象，类似于BWPS(表3)中列出的症状。JTA标准的一个具体特征是意识障碍比其他器官症状对甲状腺危象的诊断贡献更大[4]。

表3诊断甲状腺危象（TS）的JTA标准

TS1,明确的TS;TS2,疑似TS

通过JTA全国调查[4]以及近期两个机构[21,22]对于两个系统有用性的分析，BWPS和JTA标准总体一致。然而，美国的一份报告表明，BWPS≥45的患者选择积极治疗的比例似乎高于JTA标准[21]。推荐使用两种诊断系统来评估患者的病情，以提高临床诊断的准确性，并进一步验证这两组标准的有效性。最重要的是，任何一种系统的不当应用都可能导致甲状腺危象的误诊，需强调仔细评估每个疑似甲状腺危象患者的临床状况的重要性。如果医生难以判断JTA标准中列出的症状是由突发事件引起的还是由甲状腺危象引起时，则应判断这些症状是由甲状腺危象引起的，如JTA标准[4]中所述。

02.抗甲状腺药物、无机碘化物、皮质类固醇

和解热药治疗甲状腺危象

■推荐1

应采用ATDs、无机碘化物、皮质类固醇、β-AAs和解热药的多模式方法来改善甲状腺毒症及其对多器官系统的不利影响。

推荐强度:高证据质量:中等

A.抗甲状腺药物

■推荐2

1.ATDs，无论是MMI还是PTU治疗，都应该用于甲状腺危象治疗甲状腺功能亢进症。

推荐强度:高证据质量:低

2.建议意识障碍或胃肠道功能受损的重病患者静脉注射MMI。

推荐强度:高证据质量:低

●支持推荐意见的证据

ATDs的主要作用是通过甲状腺球蛋白分子中碘酪氨酸的偶联直接抑制甲状腺过氧化物酶，导致新甲状腺激素分子的合成减少。MMI和PTU之间的主要功能差异是大剂量的PTU(至少mg/d)还可抑制甲状腺和其他外周器官中的I型脱碘酶活性，并因此可能比MMI（23，24）更显著降低三碘甲状腺原氨酸(T3)水平。这就是美国甲状腺协会(ATA)（7）发布的指南中推荐PTU而不是MMI的原因。

JTA进行的一项全国性调查显示，甲状腺危象患者的FT3水平，以及FT3/FT4比率，而非FT4水平，与急性生理学和慢性健康评估(APACHE)II和序贯性器官衰竭评估分数评估（SequentialOrganFailureAssessmentscores）的疾病严重程度成反比（8）。这些发现强烈表明，在严重的甲状腺危象中，T4向T3的转化已经被抑制。此外，在接受MMI或PTU治疗的甲状腺危象患者之间，疾病严重程度或死亡率没有显著差异（8）。因此，像PTU一样，MMI可能在T4-T3转换减少的严重甲状腺危象中有用。在全国调查中（8），MMI剂量与疾病严重程度和FT4水平显著相关，但与PTU剂量无关。给予MMI的中位剂量为30mg(范围，5-mg)，而PTU的中位剂量为mg(范围，-0mg)(未公布的数据)。

关于ATDs对代偿期Graves患者甲状腺毒症的长期疗效，在日本进行的一项随机前瞻性研究显示，MMI(30mg/d)比PTU(mg/d)可更快地使甲状腺激素水平正常化。该研究还表明，接受MMI治疗患者的不良反应发生率明显低于接受PTU治疗的患者。基于这些发现，《JTA指南》推荐MMI作为治疗代偿性Graves病的首选ATD，但早孕除外（26）。因此，在全国范围的调查中（8），MMI在治疗代偿性Graves病方面受到日本医生的青睐(例中的例，78%)，并且更频繁地用于治疗甲状腺危象中的失代偿性甲状腺毒症。除了在日本进行的全国性调查之外，美国最近的一项研究也报告了使用MMI或PTU治疗甲状腺疾病患者的结果没有显著差异（27）。这些观察结果共同提供了支持性证据，表明在甲状腺危象中甲状腺毒症的治疗方面，MMI与PTU相比可能并无劣势。

MMI的静脉注射制剂在一些国家有销售，包括日本和一些欧洲国家，但在美国或英国没有。在全国范围内的调查中，静脉注射MMI治疗的甲状腺危象患者(例患者中有47例，17%)的疾病严重程度明显高于口服制剂治疗的患者（8），这表明如预期的那样，严重甲状腺危象患者更有可能接受静脉注射MMI治疗。

●评论

当患者被诊断患有Graves病引起的甲状腺危象时，应尽快应用抗甲状腺药物。口服MMI的推荐剂量为60mg/d，而PTU的推荐剂量为mg/d。这是日本卫生、劳动和福利部批准的治疗Graves病的最大剂量。在西方国家，MMI和PTU的批准最大剂量分别为mg和1mg。在由毒性结节性甲状腺肿、分泌促甲状腺激素的垂体腺瘤或葡萄胎引起的甲状腺危象中，ATDs的剂量可根据个体情况进行调整。在破坏性甲状腺炎引起甲状腺危象的情况下，如亚急性甲状腺炎或药物诱发的甲状腺炎，禁用ATDs，因为患者会不必要地暴露于ATDs的副作用风险中，ATDs对甲状腺炎发作前储存的甲状腺激素的破坏性释放无效。

对于重病患者，特别是那些意识障碍或胃肠道功能受损并伴有呕吐、严重腹泻、活动性消化道出血，或肠水肿继发于充血性心力衰竭、低白蛋白血症或肾功能不全的患者，建议静脉注射MMI(30mg/d)。然而，即使在市场上可以买到静脉注射MMI制剂的国家，该制剂可医院药房都有库存，因为很少使用。当静脉注射MMI制剂可用时，重症患者应该已经通过非注射途径给药了。

在美国没有静脉注射MMI制剂的情况下，医院药房进行MMI注射备药，并对口服MMI难治的患者成功进行MMI注射治疗（28，Thyroid16:-.）。在甲状腺危象中直肠给药抗甲状腺药物以前也有报道，要么作为灌肠剂给药，要么作为栓剂给药（29，30）。制备ATD灌肠剂或栓剂的详细方法在其他文献中有所描述（29，30）。

当服用大剂量ATDs时，应仔细监测潜在的副作用，如瘙痒/皮疹、粒细胞缺乏症和肝功能障碍。当ATDs因严重副作用而不能再使用时，可结合碘甲状腺原氨酸的结合树脂如消胆胺（考来烯胺），是从肠肝循环中物理清除甲状腺激素的辅助措施，甲状腺机能亢进症患者肝肠循环的甲状腺激素是增加的（31，32）。为有效降低甲状腺激素水平，消胆胺的剂量建议为4g，每日三至四次（6）。消胆胺也可用于治疗因摄入大剂量甲状腺激素制剂(人为甲状腺毒症)而诱发的甲状腺危象。

当在甲状腺危象的早期成功控制了严重的甲状腺毒症时，ATDs的剂量可以逐渐减少，同时密切监测甲状腺激素水平，而非TSH水平，其方式类似于在代偿性Graves病中使用的方式。

B.无机碘化物疗法

■推荐3

甲状腺机能亢进相关甲状腺毒性疾病引起的甲状腺危象患者，无机碘化物应与ATDs同时给药。

推荐强度:高证据质量:中等

●支持推荐意见的证据

大剂量使用无机碘化物，可通过抑制碘化物氧化和有机化(Wolff-Chaikoff效应)来减少甲状腺激素的合成，并快速抑制甲状腺滤泡腔中甲状腺激素的释放（33–36）。因此，无机碘化物可以比其他药物（包括抗甲状腺药物和皮质类固醇）更快地降低甲状腺激素水平（3，5，37）。因为有一些证据表明无机碘化物可以减少流向甲状腺的血流，所以它被广泛用作甲状腺手术前的必要治疗，以减少术中出血（38，39）。无机碘化物的抑制作用可以持续1至2周，但在一些患者中可能随后消失（33）。

在一项全国性调查中，接受无机碘化物治疗的患者甲状腺危象的严重程度明显高于未接受无机碘化物治疗的患者；然而，在两组之间没有观察到显著的死亡率差异（8）。这些发现表明无机碘治疗可以改善甲状腺危象患者的预后。

ATA指南（7）建议在使用ATD后至少1小时才使用无机碘化物，以防止碘化物的有机化。最近的一项前瞻性研究比较了MMI治疗和MMI+碘化钾治疗在代偿性Graves病甲状腺激素快速正常化方面的作用(例病例)，研究报告称，联合治疗组的FT3水平下降明显快于单独MMI组，并且在联合治疗期间，没有一名患者显示甲状腺激素水平升高或疾病加重（40）。另一项前瞻性研究，评估了MMI15mg/d加无机碘化物38.2mg/d(相当于50mgKI)(M15+KI组)，与MMI30mg/d(M30组)治疗中度至重度无并发症Graves病(例)的疗效，也表明M15+KI联合治疗比M30治疗显著改善FT4水平，且M15+KI治疗的患者甲状腺毒症没有加重（41）。基于在日本进行的两项大型前瞻性试验的这些发现，我们推荐对Graves合并甲状腺危象患者同时给予大剂量无机碘化物和抗甲状腺药物。但是，已知对含有无机碘化物的药物过敏的患者不应该服用碘化钾，如果应用，需仔细监测。

●评论

在日本，只有粉末或片剂形式的碘化钾才被批准口服使用。另一方面，卢戈氏溶液仅被批准局部给药，但可以口服给药，并对甲状腺毒症的治疗有效。卢戈氏溶液以及碘化钾饱和溶液(saturatedSolution，SSKI)医院药房配制。由于这些溶液中医院而异，因此应在给药前确认这些溶液中碘化物的浓度。

尽管经验上用于治疗甲状腺毒症的碘化物剂量相对较高，但此前估计碘化物的最小有效剂量在5至10mg/d之间（35）。由于碘的吸收可能会受到许多因素的影响，如甲状腺疾病等危重患者，应给予更大剂量的碘化钾；考虑到我们在全国调查中报告的剂量，推荐剂量约为mg/d（8）。无机碘化物的给药途径(口服、舌下、直肠或经鼻胃管)可根据患者的临床状况选择（42）。当直肠给药时，无机碘化物的剂量可以增加。

除了无机碘化物之外，碳酸锂还通过未知的机制抑制甲状腺中甲状腺激素的释放（43，44）。锂可用于对ATDs或碘化物过敏的患者，以降低循环甲状腺激素水平，但应监测血清锂水平以避免毒性。

通过ATDs和无机碘化物联合治疗改善甲状腺毒症后，应在ATDs逐渐减少之前减少无机碘化物的剂量，并应密切监测甲状腺激素水平，而非TSH水平。

C.皮质类固醇治疗

■推荐4

皮质类固醇(mg/d氢化可的松或8mg/d地塞米松)可应用于甲状腺疾病患者，无论其来源如何。

推荐强度:高证据质量:中等

●支持推荐的证据

皮质类固醇应用于预防甲状腺危象中由高代谢状态引起的相对肾上腺功能不全。大剂量皮质类固醇已被证明能抑制甲状腺激素合成和T4向T3的外周转化（45）。尽管推测皮质类固醇会产生上述良好效果，但使用多元回归分析对全国调查进行的详细分析显示，使用皮质类固醇治疗的患者，其疾病严重程度和死亡率明显高于未使用的患者（8）。在多元回归分析中，皮质类固醇的使用及其剂量与疾病严重程度相关，但与死亡率无关（8）。氢化可的松、泼尼松龙、甲基强的松龙和地塞米松的中位剂量和范围分别为mg(30-0mg)、25mg(5-60mg)、mg(80-0mg)和6mg(1.5-16mg)，（8）。这些发现表明皮质类固醇给药的剂量在一些患者中可能不够。同样的，另一些患者使用过量皮质类固醇可能导致不良高血糖和全身状况恶化。因此，皮质类固醇的类型和剂量需要在个体化的基础上仔细确定，以改善甲状腺危象的结果。

●评论

皮质类固醇应用于改善相对肾上腺功能不全和甲状腺毒症。氢化可的松的推荐剂量为mg/d(每8小时静脉注射mg)。或者，可用地塞米松(8mg/d)给药，几乎等于mg/d氢化可的松。没有证据表明强的松龙或甲基强的松龙比氢化可的松或地塞米松更有益。皮质类固醇的剂量需要在个体化的基础上调整。应仔细监测和预防潜在的副作用，如高血糖症、消化性溃疡和感染。

在甲状腺危象早期成功治疗严重甲状腺毒症后，应逐渐减少皮质类固醇的剂量，并在通过检测空腹血清皮质醇水平确认肾上腺皮质恢复后停止使用。

D.发热治疗

■推荐5

1.对于高热甲状腺危象患者，应使用对乙酰氨基酚进行强力降体温，并使用冷却毯或冰袋进行无力降温。

推荐强度:高证据质量:低

2.高热患者的检查重点在感染，并应治疗伴随感染。

推荐强度:高证据质量:中等

●支持推荐意见的证据

正如ATA指南（7）中所建议的那样，对乙酰氨基酚是治疗甲状腺危象发热的首选退烧药，因为其他退烧药已被证明通过干扰与T4结合蛋白的结合而增加游离甲状腺激素水平（46）。在一项全国性调查中，接受退烧药治疗的甲状腺危象患者的体温明显高于未接受退烧药治疗的患者的体温。然而，在这些患者之间没有观察到疾病严重程度和死亡率的显著差异（8）。这项全国性调查还发现，服用对乙酰氨基酚和其他退烧药的患者之间的死亡率没有显著差异（8）。由于患者的预后受到许多因素的影响，这些数据并不能证明体外数据（46）所建议的对乙酰氨基酚疗法的优势。

感染是发热的原因之一，也是甲状腺危象的诱因。在一项全国性调查中，感染被证明是甲状腺危象的第二大最常见诱发因素(占28%)。调查还显示，甲状腺危象患者的直接死亡原因包括败血症、脓毒性休克、弥散性血管内凝血和肺炎（4）。这些情况也与感染密切相关。因此，控制感染对于改善甲状腺危象患者的预后非常重要。根据日本重症医学学会脓毒症委员会制定的脓毒症治疗指南，对于有感染迹象的患者，需要尽快开始适当的抗生素治疗（47）。

●评论

由于控制发热可能会减少对中枢神经系统和心血管功能的不良影响，对于高热甲状腺危象患者，可能需要使用冰袋、冷却毯或对乙酰氨基酚降体温。对乙酰氨基酚可以口服或栓剂的形式给药，剂量为mg，每天三次。不推荐使用非类固醇消炎药和阿司匹林，因为这些药物可能会增加游离甲状腺激素水平（46）。

在对血液、痰或尿液进行适当取样以确定致病细菌后，应根据症状和身体检查结果，对发烧或有感染迹象患者使用抗生素。根据日本重症医学协会的指导方针，应该对重病患者使用抗生素（47）。这些指南建议，如果病原体尚未确定，应使用针对革兰氏阳性和革兰氏阴性菌抗生素。对于没有感染迹象的重病患者，应考虑到肺炎和尿路感染，并应尽快开始治疗。

03.使用治疗性血浆置换

治疗甲状腺危象

■推荐6

如果初始使用适当剂量的ATDs、无机碘、皮质类固醇或β-Aas、并对引发甲状腺危象的疾病和并发症进行特殊治疗后24-48小时内未发现临床改善，应考虑TPE（治疗性血浆置换，Therapeuticplasmapheresis）治疗。

推荐强度:弱证据质量:低

●支持推荐意见的证据

Ashknar等人在年首次描述了TPE（治疗性血浆置换）在治疗甲状腺危象中的作用。TPE通过快速去除和交换约99%甲状腺激素结合的血清蛋白，有效改善甲状腺毒症。迄今为止，还没有前瞻性研究证实TPE治疗甲状腺危象的有效性。然而，来自日本和其他国家的许多病例报告，甲状腺危象已经成功地使用TPE治疗。甲亢危象患者的甲状腺毒性症状如心动过速、高热和意识障碍通常在适当的初始治疗后的12-24小时应该得到改善（3），但是如果在最初强化治疗后的24-48小时内没有改善，我们推荐考虑TPE。

●评论

1）TPE

TPE将患者血浆与来自健康供体的新鲜血浆进行交换，并应用于治疗伴有意识障碍的甲状腺危象并发急性肝功能衰竭患者。在“甲状腺危象中胃肠症状和肝损伤的治疗”一节中描述了急性肝功能衰竭时TPE的更精确适应症。

2）甲状腺危象中TPE的相对指征

炭吸收和血液交换以前已经被用来清除甲状腺危象患者血清中过量的甲状腺激素。通过快速去除和交换约99%的甲状腺激素结合的血清蛋白，TPE被认为能有效改善甲状腺毒症。也有报道甲状腺功能亢进症患者术前应用TPE用于与ATD相关的粒细胞缺乏症患者（49）。从理论上讲，TPE可以去除过量的儿茶酚胺、细胞因子和抗TSH受体抗体(TRAb)（50）；然而，这些发现尚未在大病例系列中得到证实。迄今为止，还没有一项随机研究评估TPE在甲状腺危象治疗中的有效性，因为甲状腺危象是一种罕见的内分泌急症。然而，基于许多证明甲状腺毒性试验有效性和安全性的病例报告，甲亢危象患者的甲状腺毒性症状如心动过速、高热和意识障碍通常在适当的初始治疗后的12-24小时应该得到改善（3），但是如果在最初强化治疗后的24-48小时内没有改善，我们推荐考虑TPE（3，51）。患者病情在24-48小时后没有改善，可能由于一种未知的机制，这种情况被怀疑对常规治疗具有高度耐药性。开始TPE之前，可能需要用β-AAs进行心率控制。尽管在许多病例报告中，TPE已被证明可用于治疗常规治疗抗性的甲状腺危象，但日本医疗保险系统并未批准TPE治疗甲状腺危象。

3）置换液以及TPE联合连续血液透析滤过(continuoushemodiafiltration，CHDF)

TPE有两种置换液:新鲜冷冻血浆(FFP)和白蛋白溶液。新鲜冷冻血浆(FFP)含有甲状腺素结合球蛋白(TBG),被认为有助于清除TBG结合甲状腺激素。但新鲜冷冻血浆(FFP)的局限性包括其高成本、感染风险和甲状腺激素的存在。相比之下，白蛋白溶液更便宜，感染风险更低，甲状腺激素水平也更低。由于白蛋白溶液含有TBG较少，可能导致甲状腺危象恶化。然而，先前的一项研究表明（52），用白蛋白溶液进行TPE后，TBG水平可迅速升高。虽然还没有随机研究评估新鲜冷冻血浆(FFP)与白蛋白溶液在甲状腺危象治疗中的有效性，但新鲜冷冻血浆(FFP)在许多病例报告中被优先使用。因此，推荐使用新鲜冷冻血浆(FFP)作为TPE治疗甲状腺危象的置换方案，因为预计新鲜冷冻血浆(FFP)比白蛋白溶液更有效地降低甲状腺激素。CHDF有时与TPE同时进行，因为甲状腺危象患者的心脏血流动力学状况通常不稳定（53）。最近几份病例报告证明了使用这两种方法治疗对常规治疗有抵抗的甲状腺危象患者的有效性（54–57）。由于CHDF不仅可用于治疗急性肝衰竭和肾功能衰竭，还可用于清除全身炎症反应综合征(SIRS)中过量的细胞因子（58），因此建议对患有严重并发症(如多器官衰竭)的患者联合使用TPE和CHDF。灌注液基本上保持在体温，但当溶液温度保持稍低时，体温可能会有效降低。然而，没有明显的证据表明使用TPE冷却的死亡率或有效性。

4）评TPE在其他国家治疗甲状腺危象中的作用

在美国血浆成分置换学会的临床实践中使用TPE的指南中，甲状腺危象的TPE证据水平被归类为II-3(从有或没有干预的多次队列中获得证据)。非对照的实验中的明显结果也可被视为这一水平的证据，并且TPE的有用性被归类为第三类(血浆成分置换治疗的最佳作用尚未确定，决策应因人而异)。推荐使用新鲜冷冻血浆(FFP)作为置换液，以提高TBG水平，置换容积应为总血浆体积的1至1.5倍。还建议每日或每2-3天进行一次TPE，并应持续到可观察到临床改善为止，（59）。在最近的一项系统综述中，总结了例经TPE的甲状腺危象病例报告，甲状腺危象TPE的推荐适应症描述为1)严重症状(心脏甲状腺毒症、神经系统表现、意识障碍和严重肌病)，2)临床迅速恶化，3)其他治疗禁忌症(包括粒细胞缺乏症、肾功能不全、哮喘和心力衰竭)，以及4)常规治疗失败(60)。这项研究推荐每天使用40-50mL/Kg的置换溶液进行TPE，并在每次TPE前后取样检测FT3和FT4水平，直到发现临床症状有所改善。如果由于生物-临床分离导致FT3或FT4水平没有降低，则不应停止TPE。TPE的副作用大多是可逆的，发生率约为5%。包括输血反应、柠檬酸盐相关的恶心和呕吐、血管迷走神经或低血压反应、呼吸窘迫、抽搐和抽搐。死亡也很少被观察到，通常被归因于潜在的疾病。

5）日本甲状腺危象患者接受TPE治疗的结局

为了评估甲状腺危象的TPE治疗效果，使用术语“甲状腺危象”和“血浆置换”搜索年至年间日本Ichushi数据库(日本文献)。对文献检索结果的分析表明，接受TPE的甲状腺危象患者的死亡率为17.4%(11/63)，许多患者在单次TPE后临床症状有所改善。在文献中描述的病例中，甲状腺激素水平在TPE前后显著降低(图1)。在11例死亡病例中，分别在住院第1天(3名患者)、第2天(2名患者)、第3天(2名患者)或第9天(1名患者)进行TPE，2名患者分别在住院第26天和第36天死于败血症。因此，尽管TPE最初改善了这些患者的严重甲状腺毒症，但可死于迟发性并发症。

图1甲状腺激素水平在TPE后显著改善

Ichushi数据库中的甲状腺危象患者血浆置换（PE）前后甲状腺激素水平显著降低使用配对t检验分析了Ichushi数据库中的年和年的资料，一次PE发作后甲状腺风暴患者的游离三碘甲状腺激素（FT3）（pg/mL）（n=8）和游离甲状腺素（FT4）（ng/dL）（n=10）水平的变化（均为病例报告）。在日本进行的全国性调查中，名甲状腺疾病患者中有16名接受了TPE治疗，接受TPE治疗的患者死亡率为37.5%(6/16)（8），明显高于文献报道的17.4%。这可能是由于发表偏倚造成的，因为文献中可能没有报道对TPE无反应的患者。6名患者在第6-37天之间死亡。4例并发多器官功能衰竭，1例死于弥漫性血管内凝血。因此，根据文献和在日本进行的全国性调查，一些甲状腺危象患者即使接受TPE治疗也无法存活。TPE作为甲状腺危象的替代疗法的有效性需要在未来的前瞻性研究中得到验证。

04.甲状腺危象中枢神经系统

表现和治疗

■推荐7

1.除了甲状腺毒症应及时治疗外，还应根据与精神心理疾病专家或神经科医生协商的既定指南，对急性意识障碍、精神心理疾病和甲状腺危象中的惊厥进行鉴别诊断和治疗。

推荐强度:强证据质量:低

2.由于甲状腺毒症和肝、肾等多器官功能障碍会影响甲状腺危象患者的药代动力学，因此在选择和调整精神药物剂量时，应单独考虑每个患者的情况。

推荐强度:强证据质量:低

●支持推荐意见的证据

1）甲状腺危象CNS表现

甲状腺危象通常表现为中枢神经系统症状，如躁动、谵妄、精神病、嗜睡、惊厥和昏迷。这些中枢神经系统表现可能是由肾上腺素能神经系统的过度活动（，）、自身免疫过程（）、甲状腺激素水平过高对脑功能的直接影响（）、或神经递质如血清素（）等引起。然而，具体机制仍然未知。甲状腺毒症的改善已被证明在治疗中枢神经系统症状方面最为有效（，）；然而，没有足够的证据支持其他特定的治疗方法。在一项小型临床研究中，β-Aas可显著改善甲状腺毒症患者的焦虑和抑郁等精神症状（）。但是另一项研究报告则相反，称β-AAs和安慰剂对焦虑的影响相似。此外，在日本全国调查中，没有观察到治疗中枢神经系统表现的各药物选择与预后之间的关联。日本已经为中枢神经系统症状的一般管理制定了指南，包括年日本复苏委员会指南（）、精神病学紧急治疗指南（）和年癫痫治疗指南（）。我们对甲状腺危象继发中枢神经系统表现的管理建议基于这些指南。

2）甲状腺毒症和神经系统药物

甲状腺毒症可以通过改变药物的吸收、分布、代谢和排泄来影响药代动力学（）；在甲状腺危象的治疗过程中，这些效应可能会动态变化。甲状腺危象患者通常有多个器官功能障碍，如肝脏和肾脏，这也可能影响药代动力学。因此，治疗中枢神经系统症状的药物选择和剂量调整应单独确定。

●评论

1）初始护理和鉴别诊断

根据年JRC指南（），当在急性意识障碍的初始诊治中确认低血糖时，应给予葡萄糖。当根据病史和体检怀疑营养不良时，建议在注射葡萄糖之前或同时服用维生素B1。脑血管疾病、脑膜炎、代谢紊乱或中毒的鉴别诊断应建立在以下信息基础之上：

现有病史、

局灶性和脑膜体征的体格检查、

尿液和血液检测、

以及意识改变并未因这些治疗而改善时的各种影像检查的基础上。

如果出现有中枢神经系统症状的疾病，这些疾病的治疗应与甲状腺危象的治疗同时进行。

2）烦躁不安、谵妄和精神病

对于能够耐受口服药物的患者，治疗躁动、谵妄和精神病的一线药物是第二代抗精神病药物，如利培酮和奥氮平。对于不能耐受口服药物的患者，第一代抗精神病药物如氟哌啶醇和奥氮平[]通过肌内或静脉内注射是首选。尽管确切的机制尚不清楚，但以前的病例报告显示氟哌啶醇可导致甲状腺危象的发作[]，可导致神经毒性作用[]。因此，氟哌啶醇应谨慎用于甲状腺危象患者。

A）抽搐、嗜睡和昏迷

抽搐患者的初始治疗应侧重于确保气道、呼吸和外周静脉通路(图2)。苯二氮卓类是急性惊厥治疗的一线药物。如果反复服用苯二氮卓类药物后抽搐仍在继续，建议使用磷苯妥英（Fosphenytoin）或苯巴比妥（phenobarbital，）。

图2抽搐的药物治疗

参考文献（）修改而来的治疗甲状腺危象患者抽搐的流程。*1标准治疗，*2替代途径。TS，甲状腺风暴；EEG，脑电图。

嗜睡和昏迷可由多种情况引起，如心力衰竭或休克引起的低氧血症，以及肝衰竭、肾衰竭、严重感染、脑血管疾病、电解质异常和葡萄糖代谢异常。甲状腺危象通常因这些情况而变得复杂；因此，对昏迷的甲状腺危象患者进行鉴别诊断很重要(图3)。因为在有中枢神经系统表现的甲状腺危象患者治疗期间，潜在的脑血管疾病或脑炎可能变得明显，所以应仔细监测体检发现，并根据需要进行脑脊液检查、脑磁共振成像或脑电图检查。推荐尽早开始康复治疗，以防止废用性肌肉萎缩，尤其是在接受机械通气的患者中（）。

图3甲状腺危象患者中枢神经系统（CNS）

表现的鉴别诊断

此图提出了一种鉴别诊断和治疗甲状腺危象患者中枢神经系统表现的流程。TS，甲状腺蚊香；JCS，日本昏迷量表；GCS，格拉斯哥昏迷量表；CT，计算机断层扫描；MRI，磁共振成像；MRA，磁共振血管造影。

B）甲状腺毒症对药代动力学的影响

甲状腺毒症对地西泮（）、苯妥英（）或苯巴比妥（）在体内的药代动力学没有显著影响。另一方面，在甲状腺毒性患者中，丙泊酚的作用由于清除率和分布体积的增加而降低（）。由于尚未详细研究甲状腺毒症对其他抗精神病药物药代动力学的影响，应在监测治疗效果的同时仔细调整剂量。

05.甲状腺危象中

心动过速和心房颤动的治疗

■推荐8

1.β1-选择性AAs，如兰地洛尔、艾司洛尔(静脉注射)或比索洛尔(口服)，应作为甲状腺危象中心动过速的首选治疗方法。其他选择性β1口服药物也推荐使用。虽然非选择性β-AA普萘洛尔不是禁忌，但不推荐用于治疗甲状腺危象中的心动过速。

1)当患者Killip分级≤3，心率≥bpm时，应选择兰地洛尔或艾司洛尔作为首选治疗。如果心率bpm，可以将兰地洛尔或艾司洛尔改为口服β1选择性药物。2)如果Killip分级为IV类，患者心率≥bpm，可考虑使用兰地洛尔或艾司洛尔。3)兰地洛尔起始应以1μg/kg/min的剂量静脉给药，在监测心率时应适当控制其剂量(1-10μg/kg/min)。艾司洛尔起始应以1mg/kg的剂量30秒静脉注射，在监测心率时应适当控制剂量(~ug/kg/min)。比索洛尔应以2.5-5mg/d的剂量口服给药。4)使用β-AAs时，心率应控制在≤bpm。当心率80bpm、收缩压80mmHg或心脏指数≤2.2L/min/m2时，应考虑停用β-AAs。5)支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)患者应慎用兰地洛尔或艾司洛尔，如果发生哮喘发作，可改用维拉帕米或地尔硫卓。推荐强度:高证据质量:低

2.当房颤发生时，

1)洋地黄用于没有严重肾功能障碍的患者。最初剂量为0.至0.25mg，随后通过静脉注射给予适当的维持剂量，并仔细监测洋地黄毒性的迹象和症状。2)当房颤原因而血流动力学迅速受损时，推荐在排除左心房血栓后进行复律。3)在复律后推荐Ia类和Ic类抗心律失常药用于维持窦性心律。胺碘酮可用于左心室收缩功能受损的患者。推荐强度:高证据质量:低

3.基于已用于评估中风发作风险的CHADS2评分，抗凝治疗应用于持续性房颤。

推荐强度:高

证据质量:低

●支持推荐意见的证据

应积极治疗心动过速，因为我们的全国调查结果显示（4），心动过速≥bpm与甲状腺危象患者死亡率增加有关。所有用β-AAs治疗的Killip≥III疾病死亡患者都用的是非选择性β-AAs治疗，尽管有些患者的细节未知，有些患者没有用β-AAs治疗。相比之下，所有存活的Killip≥III疾病患者均接受的是β1选择性AAs治疗(Incontrast,allpatientswithKillipclass≥IIIdiseasewhosurvivedweretreatedwithbeta1-selectiveAAs.)。

我们全国性调查的结果显示，甲状腺危象出现房颤与死亡率显著增加相关(p=0.)。这一发现表明，甲状腺危象中的房颤加速了全身血液动力学恶化；因此，当血流动力学因房颤而迅速受损时，应考虑复律。

当用于评估中风发作风险的CHADS2评分≥2分时，建议对非瓣膜性房颤进行抗凝治疗。此外，当CHADS2得分为1分时，推荐使用dabigatran(达比加群)和apixaban(阿皮沙班)。因为甲状腺机能亢进通过改变凝血-纤溶平衡增加血栓形成的风险（），抗凝应根据房颤药物治疗指南(GuidelinesforPharmacotherapyofAtrialFibrillation,JCS)（）开始。

●评论

1）甲状腺危象治疗期间的心率控制

甲状腺危象治疗期间需要控制心率；我们的全国性调查显示（4），心率≥bpm与甲状腺危象患者死亡率增加相关。甲状腺激素已被证明能增加β肾上腺素能受体和环磷酸腺苷的密度，并降低α肾上腺素能受体的密度（）；因此，β-AAs对甲状腺毒症相关心动过速的有效性得到了提倡。在我们的全国调查中，名患者(80.3%)使用了β-AAs，名患者使用了非选择性β-AAs，66名患者使用了β-1-选择性AAs，3名患者使用了β-1-选择性和非选择性β-AAs，18名患者使用了α-、β-肾上腺素能拮抗剂，9名患者未知。符合我们甲状腺危象诊断标准的Killip级以上疾病患者中所有死亡患者均采用非选择性β-AAs治疗(细节未知或未采用β-AAs治疗的患者除外)，而所有生存患者均采用β-1选择性AAs治疗。

β-AAs对β-肾上腺素能受体选择性差异或治疗甲状腺机能亢进作用持续时间的影响尚未进行研究。自20世纪70年代以来，许多研究表明普萘洛尔是有用的。然而，这些研究中的大多数都提出总体β-AAs用途，而不是特别指定普萘洛尔（）。自20世纪90年代（-）以来，研究普萘洛尔相关风险和艾司洛尔有用性的数量增加了。艾司洛尔在甲状腺疾病中比普萘洛尔有几个潜在优势。一个是其短暂的消除半衰期(t1/2)和作用持续时间。另一个优点是它相对较高的β1选择性()。虽然静脉注射普萘洛尔和艾司洛尔的起效时间相似，但它们的t1/2和作用持续时间明显不同。普萘洛尔对α和β作用的t1/2分别为10分钟和2.3小时，而艾司洛尔的对α和β的t1/2分别为2分钟和9分钟（）。一项人类志愿者研究表明，在停止注射艾司洛尔(μg/kg/min)后18分钟，β-阻断的效果完全消失，而在停止注射普萘洛尔(55μg/min)30分钟（）后，β-阻断的效果没有观察到显著差异。β1选择性增加了艾司洛尔更安全用于哮喘患者的可能性。以往的研究表明β1选择性AAs不会加剧哮喘患者气管插管引起的支气管收缩或喘息（，）。此外，艾司洛尔成功治疗了一名甲状腺危象伴支气管哮喘患者()。兰地洛尔(Landiolol)是一种超短效β1选择性AA，t1/2为3-4分钟，β1选择性约为艾司洛尔的8倍，已被日本批准用于治疗术中和术后快速心律失常（）。Landiol最近被批准用于治疗其他情况下的快速性心律失常，这强烈表明它可用于治疗甲状腺危象中的快速性心律失常。

钙通道阻滞剂对甲状腺危象中心动过速的影响无法在我们的全国性调查中进行分析，因为它们仅用于少数患者。维拉帕米是一种心脏选择性钙通道阻滞剂，广泛用于降低心率，尤其是快速房颤。然而，在一项研究中()，维拉帕米对治疗甲状腺危象相关心力衰竭无效。甲状腺危象的一个特征是与β肾上腺素能作用增加相关的外周血管舒张，由于该病理生理学变化，钙通道阻滞剂可能不推荐作为甲状腺危象中心动过速的一线治疗。兰地洛尔或艾司洛尔应谨慎用于呼吸道疾病患者，如支气管哮喘和慢性阻塞性肺病。维拉帕米可以被认为是支气管哮喘或慢性阻塞性肺疾病患者心率控制的潜在替代药物。

2）甲状腺危象伴有房颤

在我们的全国调查中，名甲状腺危象患者伴有房颤，名不伴房颤。分别有20人和5人死亡。90名房颤状态未知的患者中13人死亡。在我们的全国调查中，甲状腺危象中房颤的存在与死亡率显著增加相关(p=0.)，这是由Fisher精确检验所评估的。报道的甲状腺毒症中房颤的发生率在12%和28%之间（）。房颤进一步加速了全身血液动力学紊乱，并增加了甲状腺危象的死亡率；因此，如果血液动力学因房颤而迅速受损，应考虑复律。

房颤的治疗包括心率和节律控制。由于甲状腺危象的病理生理学，建议将β-AAs作为心（速）率控制的一线治疗。但甲状腺危象节律控制的治疗方案尚未建立。在我们的全国调查中，有30名患者(8.4%)使用洋地黄，其中4人死亡。由于洋地黄有时仅在危急情况下用作强心药物，这一结果不一定表明洋地黄在治疗与甲状腺危象相关的房颤方面的劣势。《急性心力衰竭治疗指南》(JCS，年)推荐洋地黄治疗因房颤引起的心动过速性心力衰竭（）；但由于洋地黄中毒的可能性，尤其是肾功能不全的患者，应谨慎使用。此外，由于甲状腺毒症加速了地高辛的清除（），因此应监测地高辛水平，并在患者恢复正常甲状腺状态时适当调整剂量。为防止房颤复发，根据房颤药物治疗指南(JCS)（），建议无左心室收缩功能受损的患者使用Ia类和Ic类抗心律失常药。对于左心室收缩功能受损的患者，胺碘酮是欧洲和美国房颤治疗的首选（），并由房颤药物治疗指南(JCS)（）推荐。

3）房颤和抗凝治疗

应根据房颤药物治疗指南(JCS)的建议（），基于对非瓣膜性房颤患者脑梗死风险的评估，给予适当的抗凝治疗。CHADS2评分已被提议用于评估脑梗死发生风险（）。CHADS作为缩写，代表的是充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure）、高血压（Hypertension）、年龄≥75岁、糖尿病（DM）和中风/短暂性脑缺血发作(Stroke/TIA)的缩写。CHADS2评分计算为每个风险因素的得分总和(前4个因素各1分，中风/短暂性脑缺血发作史2分)，得分越高，表示脑梗死风险越高。CHADS2评分≥2分的患者建议抗凝。由于甲状腺机能亢进通过改变凝血-纤溶平衡增加血栓形成的风险(（)，应根据房颤药物治疗指南(JCS)给予抗凝治疗。直接凝血酶抑制剂达比加群和直接因子Xa抑制剂阿哌沙班(apixaban)最近被房颤药物治疗指南（）推荐用于中CHADS2评分≥1分的患者。其他直接因子Xa抑制剂如利伐沙班和依多沙班(edoxaban)也可用于房颤患者。然而，迄今为止还没有临床试验评估利伐沙班和依多沙班对CHADS2评分为1分的患者的有效性。关于这些新型口服抗凝剂的推荐可能在未来根据新的信息进行重新评估。

06.甲状腺危象中

急性充血性心力衰竭的治疗

■推荐9

1.对于急性充血性心力衰竭(分类为Killip≥III)患者，tuijian使用Swan-Ganz导管进行血流动力学监测。

推荐强度:高证据质量:低

2.鉴于甲状腺危象的病理生理学，应根据《急性心力衰竭治疗指南》(JCS)（）治疗甲状腺危象中的急性充血性心力衰竭。

A)在归类为KillipIII级的急性充血性心力衰竭患者中，1）呼吸管理:如果患者的呼吸状态没有因给氧而改善，呼吸管理应包括无创正压通气(NIPPV)或气管内插管人工呼吸。2）药物治疗:应使用呋塞米(静脉注射)、硝酸盐(舌下或静脉注射)和/或卡哌利汀(carperitide，静脉注射)。β-AAs用于治疗心动过速。出现房颤时，同时使用洋地黄。如果存在高血压，应考虑钙通道阻滞剂(静脉注射)。如果患者的血液动力学状态没有通过这些治疗得到改善，则应开始对归类为KillipIV的患者进行如下所述的推荐治疗。B)在归类为KillipIV的急性充血性心力衰竭患者中，1）呼吸管理:呼吸管理应与归类为KillipIII的急性充血性心力衰竭患者的呼吸管理相同。ii)药物治疗:应使用肾上腺素能激动剂。当收缩压在70-90毫米汞柱之间时，应以5-20μg/kg/min的剂量静脉注射多巴胺。当患者处于心源性休克且收缩压≤70mmHg时，应考虑剂量约为10μg/kg/min的多巴酚丁胺。当患者的血液动力学状况没有因这些药物而改善或收缩压≤70mmHg时，也可使用0.03-0.3μg/kg/min剂量的去甲肾上腺素。当心率≥bpm时，可考虑使用短效β1选择性肾上腺素能拮抗剂兰地洛尔或艾司洛尔。出现房颤时，应同时使用洋地黄。建议力度:高证据质量:低

3.当血液动力学状态没有随着肾上腺素能激动剂的最大剂量而得到改善时，在出现不可逆的多器官衰竭之前，应使用人工心肺机。

建议力度:高证据质量:低

●支持推荐意见的证据

1）如《急性心力衰竭治疗指南》(JCS)中所述（，），应在个体化基础上考虑使用Swan-Ganz导管进行血流动力学监测。对Killip分级≥III级患者，推荐使用Swan-Ganz导管进行血流动力学监测，以评估的急性充血性心力衰竭严重程度。

2）甲状腺危象患者急性充血性心力衰竭的治疗尚未详细研究。甲状腺危象中的急性充血性心力衰竭应根据《急性心力衰竭治疗指南》(JCS，)（)进行个体化治疗，并考虑甲状腺危象的病理生理学。

3）我们的全国性调查显示，接受人工心肺机治疗的9名患者中有5人幸存（4）。在出现不可逆的多器官衰竭之前，应该使用人工心肺机。

●评论

1）使用Swan-Ganz导管进行血流动力学监测应在个体化的基础上加以考虑（）。Killip分级≥ⅲ级患者，推荐使用Swan-Ganz导管进行血流动力学监测，以评估的急性充血性心力衰竭严重程度。如果无法使用Swan-Ganz导管监测血流动力学状态，则需要通过体格检查、胸部X光或超声心动图进行准确评估。

2）在我们的全国调查中，名患者使用了血管收缩剂、强心剂和/或利尿剂（4）：45名患者使用了肾上腺素能激动剂；洋地黄中毒30例；血管扩张剂(硝酸甘油和硝酸异山梨酯)4例；卡哌利汀（carperitide）6例；呋塞米5例；15名患者应用其他药物或未说明具体药物。名患者没有使用这些药物。27名患者是否使用了这些药物尚不清楚。尽管在我们的全国性调查中，使用这些药物与死亡率显著增加有关(p0.)，但根据Fisher精确检验评估，这一结果归因于这些药物用于处于危险期且死亡可能性较高的患者。当分别对每种试剂进行分析时，没有观察到明确的趋势。甲状腺危象患者的急性充血性心力衰竭的治疗尚未详细检视。因此，应根据《急性心力衰竭治疗指南》(JCS，)（）在个体化基础上考虑使用血管收缩剂伴或不伴利尿剂。如《甲状腺危象中心动过速和房颤治疗指南》(第4节)所述，出现房颤时，可考虑使用洋地黄和β-AAs治疗心动过速。然而，磷酸二酯酶III抑制剂不推荐用于甲状腺危象，因为环磷酸腺苷（cAMP）的产量增加，β肾上腺素能受体过度刺激。

3）在我们的全国调查中，9名患者使用了人工心肺机:2名KillipIV疾病患者、4名III级疾病患者、2名II级疾病患者和1名身未知级别患者。5名患者存活下来，包括2名IV级疾病患者，1名III级、1名II级和1名未知级别患者。4名患者死亡，包括3名III级疾病患者和1名II级疾病患者。应该认识到，人工心肺机应该在不可逆的多器官衰竭发生之前使用。

07.甲状腺危象中

胃肠疾病和肝损害的治疗

■推荐10

1.胃肠道症状，包括腹泻、恶心和呕吐，与甲状腺毒症、心力衰竭、神经障碍和胃肠道感染有关。胃肠道感染的治疗应与甲状腺毒症的治疗同时进行，以改善胃肠道症状。

推荐强度:强证据质量:低

2.给予大剂量皮质类固醇、与甲状腺危象相关的凝血病理，以及长期处于机械通气重症监护室(ICU)，可能是胃肠道出血和死亡的危险因素。在这种情况下，推荐患者使用质子泵抑制剂(PPIs)或组胺-2受体拮抗剂(H2As)等抑酸药物。

推荐强度:强证据质量:低

3.甲状腺危象中伴有或不伴有黄疸的肝毒性，可由甲状腺毒症、心力衰竭、肝胆管感染或药物性肝损害引起的肝细胞损伤引起。全国性调查显示，当总胆红素水平≥3.0mg/dL时，患者预后更差。应进行肝功能障碍起源的鉴别诊断和基于其起源的适当治疗，包括急性肝功能衰竭的TPE。

推荐强度:强证据质量:低

●支持推荐意见的证据

1）胃肠疾病

腹泻是甲状腺毒症最常见的胃肠道症状，包括甲状腺危象。腹泻的发生率和严重程度与血清FT3和FT4水平有关（4）。因此，降低血清甲状腺激素水平可以在不使用特定止泻剂的情况下停止腹泻。许多甲状腺危象伴昏迷的病例不需要止泻药。甲状腺危象导致膈肌和食管肌肉无力，胃壁运动功能障碍，导致恶心、呕吐和腹痛。胃肠道运动也受中枢神经系统损伤的影响。因此，胃肠道疾病可以主要通过改善甲状腺毒症和有限使用止吐药来治疗。

2）预防胃肠道出血

抑酸药物通常用于急诊预防胃溃疡和急性胃粘膜损伤。在重症监护室，机械通气患者和凝血障碍患者的胃肠道出血风险最高（，）。重症监护室消化道出血患者死亡率高达46%（）。美国卫生系统药剂师协会(ASHP)指南建议使用抑酸药物(抗溃疡剂)进行预防性治疗，如质子泵抑制剂和H2As（）。H2As可以将明显出血风险降低58%（）。尽管抑酸药物已被证明在提高胃酸碱度方面非常有效，但最近的研究，包括荟萃分析，显示仅使用抑酸药物并不能降低整体死亡率（）。医疗保健研究和质量机构（AgencyforHealthcareResearchandQuality,AHRQ）发布的指南推荐对凝血障碍、头部损伤、严重烧伤或机械通气的重症监护室患者进行1级预防性治疗（）。质子泵抑制剂和H2As不能完全预防应激诱导的粘膜出血，使用抑酸药物会增加艰难梭菌（Clostridiumdifficile）感染的风险。此外，抑酸药物可导致低镁血症、维生素B12缺乏、上呼吸道感染、肺炎和临床髋部、脊柱和手腕骨折风险。一旦患者从重症监护室转出，应重新评估这些药物是否持续。AHRQ指南指出，胃肠道出血的风险分别随着机械通气天数和重症监护病房住院天数的增加而增加（）。机械通气和凝血障碍，尤其是弥散性血管内凝血，也是甲状腺危象患者预后较差的原因之一。

3）黄疸和肝损伤

充血性心力衰竭是肝损伤和黄疸最常见的原因之一。治疗充血性心力衰竭有助于恢复正常肝功能。还可以使用减轻肝功能障碍的熊去氧胆酸和复方甘草酸苷片（一种含有甘草甜素的肝保护剂)；然而，这些药物可能会导致进一步的肝损伤（）。当甲状腺激素水平不能充分降低时，应考虑用TPE和/或CHDF去除过量的甲状腺激素、自身抗体、导致昏迷的分子，以及促炎细胞因子。严重的肝功能衰竭会导致蛋白质合成减少，从而导致凝血障碍、宿主防御障碍，最终导致多器官衰竭。应用新鲜冷冻血浆(FFP)的TPE可以有效补偿凝血因子的损失。此外，血液透析可以支持肝功能衰竭的解毒（）。TPE和CHDF可能有助于多器官衰竭时电解质、液体量和酸碱平衡的恢复，为治疗提供足够的细胞外液体空间（，）。在第2节中已经描述了甲状腺危象中TPE指征的其他信息。

●评论

A）甲状腺危象中的胃肠疾病

中枢神经系统表现在我们的甲状腺危象诊断标准中权重最大，而胃肠症状对甲状腺危象的诊断贡献较小（4）。然而，如果我们将胃肠表现排除在甲状腺危象的诊断标准之外，55名无中枢神经系统表现的患者中有38名(包括7例死亡病例)不会被诊断为甲状腺危象。因此，在甲状腺危象的诊断中，我们不能忽视胃肠道症状；然而，这些疾病的治疗主要依赖于降低血清甲状腺激素水平。预后受中枢神经系统表现和心力衰竭的影响。基于我们在日本的全国调查结果（4），我们无法确认任何影响甲状腺危象患者肝功能或死亡率的特定药物。

B）肝损伤

肝细胞耗氧量增加导致静脉周围区域相对缺氧，可能是甲状腺毒症导致肝细胞损伤的原因。一项病理学研究显示存在单纯性萎缩、窦状充血和脂肪变性（）。自身免疫性疾病如自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的存在，也可能加重甲状腺毒症的肝损伤。Graves病也被归类为自身免疫性疾病。甲状腺危象急性期的主要治疗应集中于甲状腺毒症和心力衰竭。

C）TPE和血液透析

根据日本血浆成分置换学会（JapanSocietyforApheresis）的指导方针，急性肝功能衰竭时TPE的适应症如下:意识改变，血清总胆红素水平5.0mg/dL或肝促凝血酶原激酶30%，动脉酮体比率(arterialketonebodyratio，即乙酰乙酸/3-羟基丁酸)0.7（）。三种类型的血浆成分置换用于急性肝功能衰竭:TPE、CHDF和血浆吸附。TPE可以去除胆红素等中等分子量的蛋白质，替代凝血因子等蛋白质，并为治疗提供足够的细胞外空间。CHDF被用来去除低分子量分子，这些分子可以诱导肝昏迷，并调节液体、电解质和酸碱平衡。像TPE一样，血浆吸附也能去除胆红素。在多器官衰竭中，TPE和CHDF有助于电解质、液体体积和酸碱平衡的稳态恢复，并为治疗提供足够的细胞外液体空间。在日本，当患者出现急性肝功能衰竭时，医疗保险系统会向患者支付TPE费用。

08.重症监护室的推荐转入标准和

合并症的治疗策略

■推荐11

1.应建议所有甲状腺危象患者入住重症监护病房（ICU）。潜在致命疾病如休克、弥散性血管内凝血和多器官衰竭的患者应立即入住重症监护病房。

推荐强度:强证据质量:低

2.基于全国范围的调查分析，强烈推荐APACHEII评分高于9分的患者进入重症监护病房。

推荐强度:强证据质量:低

3.弥散性血管内凝血常伴有甲状腺危象，应加强治疗，因为JTA全国调查显示弥散性血管内凝血与高死亡率有关。

推荐强度:强证据质量:低

●支持推荐意见的证据

甲状腺危象是一种内分泌急症，可导致多器官衰竭，死亡率约为10%（4）。除了快速分诊之外，迅速开始积极治疗也是至关重要的；然而，没有临床研究调查大宗甲状腺危象病例的致命合并症或预后因素。在日本进行的全国范围的调查是迄今为止世界范围内最大的队列研究，它表明包括DIC在内的系统性合并症与较高的死亡率有关（4）。通过多元回归分析，休克、DIC并发症和多器官衰竭的存在，被确定为与死亡率最密切相关的预后因素。因此，伴这些合并症的患者应立即进入重症监护室进行强化监测和治疗。

尽管APACHEII评分系统经常被用于危重症医学中，以评估重症监护病房住院患者的死亡率（），但甲状腺危象的预后从未在使用该评分系统的大队列中进行过评估。在全国范围的调查中，APACHEII评分与死亡率显著相关(优势比，1.10，95%可信区间1.05至1.15；p=0.)。所有患者、存活者和非存活者的APACHEII平均得分分别为11.0、10.5和15.0，普通病房或重症监护室的患者平均得分分别为9.1和13.6。75%死亡患者的APACHEII评分高于8.8，而在8名入住普通病房并随后死亡患者中，评分分别为5分(2例)、11分、12分、13分(2例)、24分和32分。日本急救医学协会7年在家医院进行的一项全国性调查报告显示，在所有入住重症监护室的患者APACHEII评分为11分或12分（）。基于这些发现以及我们自己的发现，我们强烈推荐APACHEII评分高于9分的患者接受重症监护病房护理，以改善甲状腺危象导致的死亡率。

最近的一项临床研究揭示了甲状腺机能亢进和凝血障碍之间的密切关系（）。在全国范围的调查中，9.3%的患者有相关DIC，其死亡率为45%（4）。一个病例报告还描述了甲状腺危象中多器官衰竭的存在，可能与DIC有关（）。多器官衰竭是甲状腺危象的一个特征，可能并发DIC，反之亦然；DIC通常发展为多器官衰竭。因此，甲状腺危象中DIC应积极治疗。

●评论

重症监护室的医院而异，这医院的重症监护室床位数不同。既往一项研究报告称，成人重症监护病房床位从德国的24/,到英国的3.3/,不等（）。日本估计重症监护室4.3床位/10万人（）。患者的预后也因疾病类别而异，某些疾病的患者即使APACHEII评分较低，也应入住重症监护室。总之，甲状腺疾病需要特殊的重症监护病房入院标准。

由于进入重症监护室的最重要目标是改善预后和降低死亡率，因此分析死亡原因至关重要。表4显示了甲状腺危象患者全国调查的最终结果（4）。在名患者中，38人死亡，人幸存。幸存者中，人没有任何后遗症，29人有一些后遗症。逻辑回归分析显示只有致命合并症存在与死亡率相关。然后我们分别评估了各种合并症(休克、横纹肌溶解、DIC或多器官衰竭)，发现休克、DIC和多器官衰竭是死亡率的独立危险因素。有例(35.1%)存在这些合并症。休克(53例)是最常见的合并症（4）。总之，这些合并症的存在意味着预后不良，需要在重症监护室进行医疗护理。

表4甲状腺危象死亡的直接原因

MOF，多器官功能衰竭；DIC，弥散性血管内凝血。

多器官衰竭是甲状腺危象的另一个重要的合并症。在一项全国性调查中，甲状腺危象中多器官衰竭的发生率为9%，这是死亡率的独立危险因素（4）。多器官衰竭是指一种不受控制的全身炎症反应或细胞因子水平升高导致2个或更多器官或器官系统进行性损伤的情况（）。多器官衰竭的发病机制可分为以下两种机制:1)休克或低血压时组织低灌注引起的组织缺氧；2)各种病原体引起的全身炎症的代偿失调或代偿过度，如在感染期间，导致炎症反应的过度激活。多器官衰竭的原因包括严重感染、创伤、大手术、休克、胰腺炎、大出血、DIC、心力衰竭、低血压、缺氧和恶性肿瘤。心源性休克或由凝血障碍引起的DIC可在甲状腺疾病患者中发展为多器官衰竭。具体的治疗策略尚未建立，甲状腺功能管理被认为是至关重要的。每种器官衰竭的姑息治疗也被认为是重要的。它们包括呼吸衰竭的呼吸机管理、肾衰竭的血液透析、肝功能不全的血浆置换、心力衰竭的心脏活性药物或辅助循环、营养支持的静脉高营养、高血糖症的胰岛素治疗和各种化学介质的血浆置换。甲状腺危象和多器官衰竭的患者应该转入重症监护室，因为多器官衰竭在甲状腺危象中死亡率特别高。

重症监护室的入院或出院指南需要使用客观标准，如APACHEII评分。APACHEII评分是克纳乌斯等人于年提出的疾病严重程度的衡量标准（）。该评分被计算作为急性生理学分数(acutephysiologyscore，APS)，即重症监护病房入院后24小时内12项临床指标(包括呼吸、循环、血液化学和格拉斯哥昏迷评分)的最差值之和。APS随后被添加到基于年龄和慢性程度的评分中，产生APACHEII评分。该APACHEII评分随后通过疾病重新评估，并计算估计死亡率。APACHEII评分的最终评估基于死亡率(表5)（）。在一项全国性调查中，APACHEII评分中位数为10分，平均值为10.9分。本次调查甲状腺危象死亡率为11%，APACHEII评分平均值为10.97±0.35，表明甲状腺危象死亡率与APACHEII评分一致。APACHEII评分的有效性建立；甲状腺危象的死亡率可以用APACHEII评分来评估。

表5通过急性生理和慢性健康评估（APACHE）II

评分评估死亡率

序贯性器官衰竭评估（SequentialOrganFailureAssessment）是另一种系统性疾病的评分系统。它是根据评估呼吸系统、凝血系统、肝脏系统、心血管系统、中枢神经系统和肾脏系统的6项临床指标计算的。每个指数有5个等级，范围从0到4（）。连续器官衰竭评估得分超过5分相当于死亡率为20%。在全国范围的调查中，平均序贯性器官衰竭评估得分为2.7±0.5。死亡患者的平均值为3.1±0.5，存活患者的平均值为2.4±0.1(p0.)。死亡的优势比为1.33(95%置信区间，1.20比1.50；p0.)。尽管绝对值低至2，但该评分的连续变化对评估患者预后可能有用，因为该值与死亡率相关。

最近的一项研究报告了甲状腺功能障碍和凝血功能障碍之间的关系（）。这种关系背后的机制被认为是甲状腺激素对凝血或免疫系统的直接影响。一项研究显示，在正常健康志愿者中，甲状腺激素全身输注后，凝血因子如因子VIII和vonWillebrand因子的血清水平升高（，）。几个病例报告也描述了严重甲状腺危象并发DIC的情况。控制全身甲状腺激素水平很重要，因为甲状腺危象中DIC的基本机制是凝血系统紊乱。干预性临床试验对于建立甲状腺危象中DIC的适当管理可能是必要的。

9.甲状腺危象

预后评估

■推荐12

APACHEII评分或序贯器官衰竭评估评分可用于甲状腺危象的预后预测。

推荐强度:弱证据质量:低

●支持推荐意见的证据

尽管甲状腺危象通常是一种可致命性疾病，但包括死亡原因在内的预后信息尚未完全阐明。很少有研究评估甲状腺危象的预后。尽管在日本以外进行的既往研究中，死亡率估计高达10%至30%，但由于危重症医学的重大进步（6，，），这些发现可能不适用于当前的临床环境。我们利用在日本进行的一项全国性调查的结果来评论日本目前的临床实践（4）。

甲状腺危象患者的预后如下:例患者中有38例死亡，死亡率为10.7%。在甲状腺危象幸存者中，名患者没有任何后遗症，而29名患者有一些后遗症。半数死亡是由心力衰竭和/或多器官衰竭直接导致的(表4)（4）。逻辑回归分析确定合并症(休克、横纹肌溶解、DIC或多器官衰竭)的存在是死亡率的一个独立的重要危险因素（4）。大多数后遗症包括中枢性或外周性神经障碍(表6)。入院时格拉斯哥昏迷评分和尿素氮值被列为神经后遗症未来发生的因素（4）。

表6甲状腺危象后遗症

在分析死亡患者的数据时，我们必须认识到这项调查的局限性。由于这是一项回顾性调查，所有患者都接受了一些干预措施，一些管理良好的因素不能被视为死亡的重要风险因素。因此，有必要在治疗前的初始评估中确定表明病情严重的因素。我们根据一些与死亡率相关的既定指标，确定了表明病情严重的因素。这些因素包括APACHEII（）和顺序器官衰竭评估得分（）。如前一节所述，这两个因素都与死亡率相关。这些结果表明，这两个分数都可以作为死亡率预测的替代指标。

与计算的APACHEII评分独立相关的参数包括格拉斯哥昏迷评分、年龄、血清肌酸酐、血清白蛋白和碱剩余。与计算的连续器官衰竭评估分数独立相关的参数包括眼病、格拉斯哥昏迷评分、休克、血清白蛋白、血清总胆红素、动脉血二氧化碳分压(PaCO2)和心力衰竭。总之，年龄、格拉斯哥昏迷评分、眼病、血清肌酐、白蛋白、碱过量、休克、血清总胆红素、二氧化碳和心力衰竭被确定为严重甲状腺危象的独立危险因素（4）。

●评论

迄今为止，尚未进行大规模观察队列研究。仅进行了单中心分析或长期回顾性观察研究。这些既往研究有缺点，例如所用的治疗方法不同或患者数量少。日本福利、劳动和卫生部最近支持的一项全国性调查是一项多中心研究，在4年至8年间有例登记病例（4）。尽管这些发现被认为是可靠的，但其局限性包括该研究在设计上是横断面的，并且每个患者的临床疗程都根据甲状腺危象的严重程度进行了治疗。例如，在本分析中，没有选择任何心脏受累作为死亡率的危险因素，因为这些并发症是可控的，所以它们对死亡率没有影响。另一方面，将DIC、休克和多器官衰竭确定为死亡的危险因素是合理的，因为这些疾病本身是致命的。由于这些因素可能尚未被发现或完全处理，它们可以被确定为风险因素。这些致命的并发症必须在甲状腺危象的处理中加以考虑。

调查还提供了甲状腺危象后遗症的关键信息。研究表明甲状腺危象经常导致神经后遗症，格拉斯哥昏迷评分和血清尿素氮是神经后遗症发生的危险因素。这些结果与甲状腺危象的诊断标准相一致，该诊断标准强调神经病学发现的重要性（4）。在这方面，应仔细观察神经系统并发症的临床过程。神经系统受累的机制尚未完全阐明。一种可能的机制可能是休克或缺氧会导致脑损伤。有必要进行实验室研究来阐明这些机制。

10.甲状腺危象的预防和

确定性治疗（definitivetreatment）的作用

■推荐13

1.在接受抗甲状腺药物治疗依从性差的患者中，应注意防止甲状腺危象。

推荐强度:高证据质量:低

2.在甲状腺危象急性期成功治疗的患者，Graves病的确定性治疗，无论是通过放射性碘治疗还是甲状腺切除术，都应考虑防止再次出现甲状腺危象。

推荐强度:高证据质量:低

●支持推荐意见的证据以及评论

在日本进行的全国性调查中，最常被报道的诱发因素是依从性差或突然中止ATD治疗（4）。因此，在启动抗甲状腺药物治疗时，每一位Graves病患者都应该得到有关危及生命的甲状腺危象及其诱发条件的完整信息。即使在反复教育后仍不能坚持治疗的患者，应采用放射性碘治疗或甲状腺切除术进行治疗。对于有甲状腺危象潜在诱发条件的甲状腺毒性患者，应同时治疗这些诱发因素。

全国范围的调查提供了一项新的发现，即在大约20%的病例中，甲状腺危象源于未确诊的Graves病（8）。为了防止在这种情况下甲状腺危象的发生，向一般人群提供有关危及生命的甲状腺危象的信息可能很重要。此外，向更有可能遇到甲状腺危象患者的急诊科医师和心脏病专家提供有关甲状腺危象及其诊断标准的知识将有助于及时的诊断和治疗。

甲状腺危象可由几种医学诱发因素引起，如放射性碘治疗、甲状腺切除术和未控制的Graves病患者的非甲状腺手术。JTA全国范围的调查确定了6例与放射性碘治疗有关的甲状腺危象，但没有患者在甲状腺切除术后出现甲状腺危象（4）。因此，在放射性碘治疗前后仔细监测患者的一般情况和甲状腺激素水平非常重要。在放射性碘治疗前接受ATD治疗的患者中，放射性碘治疗前ATD停药应最小化，并推荐使用β-AAs治疗心动过速。择期外科手术应该推迟，直到使用ATDs和无机碘化物使甲状腺功能正常。如上所述，不能耐受这些治疗或对这些治疗反应不佳的患者需要术前准备，使用所有可用的手段使甲状腺激素水平正常化。

据报道，有几种药物在极少数情况下会引起甲状腺危象，如未控制Graves病患者的碘造影剂（1-4），以及胺碘酮（18）、索拉非尼（19）和伊匹单抗（20）在没有Graves病的患者中使用，所有这些药物都可能发生甲状腺毒症作为不良事件。应避免对未控制的Graves病患者使用碘造影剂，并且有必要在使用这些药物治疗期间定期监测甲状腺激素水平。

据报道，一个紧急甲状腺切除术用于治疗甲状腺危象的病例系列，尽管使用了标准的药物治疗，这些患者的病情仍在继续恶化（）。报告中49例患者中的5例(10.2%)术后死亡。作者主张早期甲状腺切除术治疗甲状腺危象，特别是对患有并发心肺和肾功能衰竭，且对甲状腺危象的标准强化的多方面治疗没有反应的慢性老年疾病患者（）。然而，在碘充足地区的Graves病患者进行紧急甲状腺切除术前，应考虑联合应用TPE和CHDF。

11.甲状腺危象

诊断和处理流程

■推荐14

当出现高热(≥38℃)、明显心动过速(≥bpm)和源自多器官系统(如中枢神经系统、心血管系统和胃肠道)的症状时，考虑甲状腺危象的可能性非常重要。当怀疑甲状腺危象时，医生应在气道、呼吸、循环、中枢神经系统功能障碍以及暴露和环境控制(airway,breathing,circulation,dysfunctionofCNSandexposureenvironmentalcontrol，ABCDE)和治疗的初步评估中参考甲状腺危象（4，8）的诊断标准。根据这些标准，被高度怀疑患有甲状腺疾病的患者应被转入有重症监护病房和内分泌及其医院。

建议力度:高证据质量:低

●评论

迅速诊断甲状腺危象的第一个重要步骤是，当患者发高热(≥38℃)、明显心动过速(≥/分钟)、房颤、充血性心力衰竭、意识障碍(格拉斯哥昏迷评分≤14)和胃肠症状(如恶心、呕吐、腹泻和黄疸)时，特别是当同时观察到源自多个器官系统的症状时，需怀疑甲状腺危象的可能性(图4)。如果患者有Graves病治疗史、甲状腺疾病家族史和短时间内体重减轻史，以及甲状腺肿、颈前杂音和突眼等生理发现，甲状腺危象的可能性要高得多。在ABCDE和治疗的初步评估期间，医生需要参考甲状腺危象的诊断标准（4，8）。应通过血气分析、心电图监测、胸部X光检查、尿液分析和常规血液检查(包括全血计数、凝血试验和血生化)来评估患者的病情。对高热患者进行适当的血液、尿液和痰液取样至关重要。意识障碍患者需要磁共振成像或非静脉造影的颅脑CT。如果患者的症状符合甲状腺危象的标准（4、8），并且高度怀疑，FT3，FT4(而非总T4，参考文献4、7或26)、促甲状腺激素和甲状腺素受体抗体水平应立即检测。如果不能进行这些实验室检查，患者需要被转诊医院。床旁超声检查甲状腺内血流的增加高度提示Graves病。TRAb在破坏性甲状腺炎中通常是阴性的，而破坏性甲状腺炎出现甲状腺危象非常罕见。然而，当甲状腺激素水平升高(注意，在重病患者，由于T4转化为T3的减少，FT3水平可能是正常的)，TSH低至不可测，TRAb是阳性时，患者可以被诊断为明确的或疑似的甲状腺危象；这些病人应该立即被转移医院。

图4甲状腺危象诊断流程

TS，甲状腺危象；ICU，重症监护病房；T3，三碘甲状腺素；T4，甲状腺素；US，超声检查；TRAb，抗甲状腺刺激激素受体抗体。

第二次ABCDE评估应该医院对甲状腺危象患者进行(图5)。休克、DIC或多器官功能衰竭的甲状腺危象患者应转入重症监护病房。为了评估转入重症监护室的必要性，APACHEII评分应结合格拉斯哥昏迷评分、生命体征(体温、血压、脉率和呼吸率)、动脉血气分析(酸碱度、血氧分压、碳酸氢钠和肺泡氧分压)、电解质(钠、钾和氯)、血液学结果(血细胞比容(Hct)和白细胞计数(WBC))、年龄和慢性病史进行评估()。当APACHEII评分为9分或更高时，建议进入重症监护室(详情见第8节)。

图5甲状腺危象的治疗流程

对严重甲状腺毒症的治疗和在各种器官中的表现的简要说明在图6-16中描述。TS，甲状腺危象；Hct，血细胞比容；WBC，白细胞计数；A-aDO2，肺泡氧张力；PaO2，动脉血中氧气的分压；Cr，肌酸酐；ICU，重症监护病房；GCS，格拉斯哥昏迷量表；APACHEII，急性生理学和慢性健康评估II；MMI，甲巯咪唑；KI，碘化钾；HR，心率；CHDF，持续血液透析滤过；Tx，治疗；CVD，脑血管疾病；Af，房颤；HR，心率；hANP，人心房利钠肽；T-Bil，总胆红素；DIC，弥散性血管内凝血；ARDS，成人呼吸窘迫综合征；SOFA，连续器官衰竭评估。

在评估APACHEII评分的同时，应开始使用冰袋/冷却毯进行降体温，并使用对乙酰氨基酚、ATDs、皮质类固醇和无机碘化物(图6-8和图9)(更多详情，见第2节)。

图6关于使用抗甲状腺药，无机碘化物和

皮质类固醇的评论

没有强有力的证据表明在甲状腺危象中使用适当剂量的抗甲状腺药，无机碘或皮质类固醇治疗严重的甲状腺毒；

根据全国范围的调查数据，MMI与PTU同样有效。在严重情况下，建议静脉注射MMI（如果有）；

应使用无机碘，因为使用无机碘可以改善甲状腺危象的预后；

严重情况下应给予足够量的皮质类固醇。

图7推荐影像学检查和实验室检查以及

甲状腺危象初始治疗的示意图

图8甲状腺危象发热治疗的示意图

图9重症监护病房转入标准，以及

DIC和多器官衰竭治疗的推荐

?伴有致命休克、DIC和多器官衰竭的甲亢危象（TS）患者应转入ICU

?考虑APACHEII评分≥9的TS患者转入ICU治疗

?TS患者的DIC需要治疗，因TS并发DIC的致死率高

?注意TS患者常可发生多器官衰竭

在重症监护室，重症监护室医生需要咨询内分泌学家和其他专家，并评估多器官系统的功能。应评估可能引发甲状腺危象因素的存在，如果存在，则需要启动针对该疾病的治疗。如果出现意识障碍或抽搐，需要进行鉴别诊断，包括脑血管疾病、脑膜炎、代谢异常或药物过量，如果存在，需要对潜在疾病进行特殊治疗。当神经症状归因于严重甲状腺毒症时，可能需要镇静(图10)(更多详情，见第4节)。

图10甲状腺危象中中枢神经系统症状的处理

当出现脉搏bpm的窦性心动过速或房颤时，应使用β1选择性AAs(哮喘和慢性阻塞性肺病患者慎用)和/或洋地黄来控制Killip≤III心力衰竭患者的心动过速。出现持续性房颤时，如果血流动力学迅速受损，应在排除左心房血栓形成后考虑复律（）。启动抗凝治疗需要CHADS2评分≥1。在充血性心力衰竭中，我们推荐采用（Swan-Ganz）导管插入术评估心脏功能。在KillipIII疾病中，需要使用利尿剂（原文为anti-diuretics）、亚硝酸类药物和人心房钠尿肽。在KillipIV中，需要使用儿茶酚胺制剂来维持血压；但如果没有观察到反应，应该使用心肺机(图11和12)。有关甲状腺危象中房颤和充血性心力衰竭治疗的更多详情，请参见第5节和第6节。

图11甲状腺危象中心动过速和房颤的处理

在全国性调查中，脉搏≥bpm与TS的严重性即致死率相关

图12甲状腺危象中充血性心力衰竭的管理流程

建议使用Swan-Ganz（SG）导管检查以监测KillipIII或IV心力衰竭患者的心功能。当无法进行SG导管插入术时，开始治疗的决定是基于通过体格检查，胸部X射线和超声心动图评估的心脏血液动力学。

根据血浆成分置换学会的指南（），急性肝功能衰竭的诊断基于1)意识障碍的存在；2)总胆红素5.0mg/dL，或肝促凝血酶原激酶30%；3)动脉酮体比率（arterialketonebodyratio）0.7。TPE应与CHDF(图13)结合进行(更多细节见第7节)。

图13甲状腺危象中急性肝衰竭患者的血浆置换术

当出现与甲状腺危象相关的危及生命的并发症时，如DIC(图14)、急性肾衰竭、横纹肌溶解症或成人呼吸窘迫综合征，应对这些情况进行积极的治疗(详情见第8节)。

图14关于弥散性血管内凝血的治疗和诊断标准的评论

总得分4分可以诊断DIC

*SIRS的诊断标准（当3项以上为阳性时，可以诊断为SIRS）

体温38°C或36°C

心率90bpm

呼吸速率20/min或PaCOmmHg

WBC12,/mm3或4,/mm3或原始10％

如果在24-48小时的多模式治疗后没有观察到临床改善，则应考虑TPE。当甲状腺危象患者的心脏血流动力学状况不稳定时，建议联合诱导CHDF(co-inductionofCHDF，图15)(更多详情，见第3节)。

图15关于甲状腺危象中

血浆置换术的有用性和适应症的评论

通过治疗性血浆置换术（TPE），多余的甲状腺激素可以迅速清除，甲状腺激素结合蛋白可以替换，儿茶酚胺，细胞因子和抗甲状腺刺激激素受体抗体也可以清除。

最近的综述总结了许多TS病例，报告了TPE的疗效（参考文献[60]）；但是，也有一些死亡案例。

-年，日本报道用TPE治疗的TS的死亡率为17.4％（11/63）。

在日本全国性调查中，用TPE处理的TS的死亡率为37.5％（6/16）。

美国血滤学会年指南中关于TS中TPE的建议的强度为

2C级：弱推荐，低质量或非常低质量的证据III类：血液过滤治疗的最佳作用尚未确立。决策应该个体化。

1）TPE的绝对适应症：TS并发急性肝衰竭（更多详细信息，请参见第7节）

2）TPE的相对适应症：开始强化治疗后24-48小时无法控制的甲状腺毒症

（有关更多详细信息，请参见第3节）。

根据日本的全国性调查结果（4），APACHEII和顺序器官衰竭评估分数（，）对预测甲状腺危象患者的预后都很有价值(图16)(更多详情，见第9节)。

图16全国调查中甲状腺危象预后的评论

12.甲状腺危象治疗

临床试验的未来方向

■推荐15

1.建议设计一项介入性临床试验，用于检验休克、DIC和多器官衰竭的治疗。

推荐强度:强证据质量:低

2.建议检测甲状腺危象TPE治疗的安全性和临床效果。

推荐强度:强证据质量:低

●支持推荐意见的证据

甲状腺危象是甲状腺机能亢进症的一种严重形式，具有高死亡率和严重后遗症。这种情况的特点是多器官衰竭、失代偿和死亡。因此，尽管甲状腺危象很少见，但需要及时诊断和多学科的强化治疗。

除了内分泌之外，还需要有经验的医生在各种医学领域提供医疗支持和先进技术，如急诊医学、心脏病学、胃肠病学和神经病学。因此，在这些医学领域，人们热切期待建立适当的诊断和治疗指南。JTA和日本内分泌学会(JES)进行的全国性调查是世界范围内第一次描述甲状腺危象临床真实世界研究，建立了新的诊断标准（4）。通过这一过程获得了例甲状腺危象患者的详细临床数据，显示甲状腺危象的发病率估计为例/年(0.13/，人)。入住重症监护室的病例死亡率超过17%，发现许多患者有不可逆转的后遗症。基于这些发现，JTA和JES在年开始发布治疗建议并规范治疗决策。然而，由于甲状腺危象的罕见性、其急性临床病程以及快速决策的需要，在制定一个通用的治疗计划方面存在困难。此外，从伦理角度来看，随机临床试验可能是不允许的，因为甲状腺危象预后不良。因此，确定最佳治疗的随机对照干预试验尚未进行。

经过全国范围的大规模调查，我们获得了4年至8年间例甲状腺危象病例的详细临床数据库。该数据库的一个重要发现是甲状腺危象患者的死因。最常见的死亡原因是多器官衰竭，其次是心力衰竭、呼吸衰竭、心律失常、DIC、胃肠穿孔、缺氧性脑损伤和败血症。多元回归分析表明，甲状腺危象死亡的独立危险因素包括多器官衰竭、休克和DIC合并症。因此，为了改善甲状腺危象患者的预后，需要进行临床试验来确定这些合并症的治疗效果。

关于治疗的全国性调查，另一个重要发现是基于记录每个甲状腺疾病患者的各种实际治疗实践的医疗记录。例如，血浆置换理论上应该是消除过量甲状腺激素的有效治疗方法（）。需要一项大规模前瞻性随机干预研究来证明TPE的有效性。一个由单臂治疗组组成的临床试验计划可以设计为甲状腺危象病例和历史对照病例。

●评论

已经提出了各种旨在验证甲状腺危象治疗的前瞻性临床试验，因为需要不同种类的治疗措施来控制甲状腺功能以及与心血管和神经系统相关的并发症。另一方面，由于甲状腺危象的不良预后，大型临床试验已经设计但尚未实际实施。另外，已经提出了关于甲状腺危象治疗的各种临床问题。例如，PTU和MMI哪个更适合甲状腺危象？CS治疗能影响甲状腺危象患者的预后吗？甲状腺危象中轻度意识障碍需要精神类治疗吗？早期甲状腺危象中的康复对预防与甲状腺危象相关的神经并发症有效吗？我们在此列出了两种值得临床试验验证的治疗方法，凝血障碍治疗和TPE治疗。

TPE和凝血障碍之间的关系在前文中有所描述（，，）。一个建议的机制是凝血级联的因子III增加（，）。纤维蛋白溶解型DIC是甲状腺危象相关DIC的主要形式（）。9年，日本血栓形成和止血学会指南委员会的DIC部分发表了“基于科学证据的感染相关性DIC治疗指南专家共识”（）。这些指南建议根据DIC的亚型进行个体化治疗，例如，无症状、出血、器官衰竭等亚型。治疗选择包括低分子量肝素、甲磺酸加贝酯、甲磺酸那法司他（nafamostatmesilate）和抗凝血酶药物。

TPE有助于清除过量的甲状腺激素、TRAb、儿茶酚胺和细胞因子。甲状腺激素的半衰期在正常受试者中长达6.7±0.7天，在甲状腺机能亢进患者中长达4.4±1.1天（）。因此，抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的作用产生后，甲状腺功能需要很长时间才能从甲状腺危象中恢复。日过每个受影响器官的代偿机制在实现正常甲状腺功能之前都衰竭了，将导致多器官衰竭。基于这些发现，TPE被认为是比最初认知更重要的治疗选择（31，41）。另一方面，包括日本在内的世界各地的案例报告称，TPE在一些案例中无效。尽管应用了TPE，仍有一些病人死亡（，）。在日本年至年间发表的甲状腺危象病例报告中，即使用TPE的时期，63名患者中有11名死亡，死亡率为17.4%，与甲状腺危象的总死亡率(11%)相似。在全国范围的调查中，接受TPE治疗的16名患者中有6名死亡，死亡率为37.5%。这些结果不一定表明TPE无效，因为调查是追溯性的。TPE也用于病情最严重的患者，对他们来说，TPE起始治疗可能为时已晚。这些因素可能影响并导致了对TPE不利的结果。因此，有必要进行一项前瞻性干预试验，以检验甲状腺危象中TPE的疗效。由于缺乏临床试验，在最新的美国血浆成分置换学会指南中（59），TPE仅为IIc级推荐(弱推荐、低质量或非常低质量的证据)和III级推荐(血浆成分置换治疗的最佳作用尚未确定，决策应个性化)。应针对以下适应症进行TPE:严重症状，如心甲状腺毒症、神经症状、意识障碍和严重肌病；快速临床恶化；其他疗法的禁忌症，如粒细胞缺乏症、肾功能不全、哮喘和心力衰竭；和紧急手术前（49，60）。TPE可以在极其特殊的条件下进行。因此，临床实践需要验证TPE的安全性和有效性。

全文完，约30字

陈康-

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