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酪氨酸激酶抑制剂治疗慢性髓性白血病不良反
非血液学不良反应及处理
总体而言，2级以内非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，暂不停药密切监测；如对具体治疗措施无反应，按4级不良反应处理。3级以上非血液学不良反应可暂时中断TKI，并采取相应的对症治疗措施，恢复至1级或更好，恢复用药，原剂量减量一个等级，可以考虑转换其他TKI[1]。
2.2.1液体潴留：目前3种TKI均可引起水钠潴留，表现为颜面等外周水肿、浆膜腔（尤其是胸腔）积液，3种药物起水钠潴留发生率以及临床表现形式明显不同[5-9]。
伊马替尼一线治疗CML慢性期患者中出现水钠潴留者约占62%，多数表现为眶周、双足的浅表水肿，极少数出现浆膜腔积液以及肺水肿。伊马替尼导致的液体潴留绝大多数为1～2级，出现3～4级者不足1%。伊马替尼治疗后水钠潴留的高危因素包括65岁以上高龄、既往心脏疾患、肾功能损害[10]。尼洛替尼引起水钠潴留发生率明显低于伊马替尼，尼洛替尼二线治疗CML患者出现水钠潴留为6%左右，1%出现胸腔积液，但3～4级者罕见[5,7,8]。达沙替尼引起水钠潴留主要表现为胸腔积液，发生率10%～20%，主要为1～2级，3～4级者不足5%。达沙替尼引起胸腔积液的机制不清，可能与血小板衍化生长因子（PDGF）受体功能受抑制、细胞毒T淋巴细胞以及自然杀伤细胞增多有关，发生胸腔积液的中位时间为40周左右，大部分（76%）患者胸腔积液无复发，用药2年后很少（2～3年7%，3～4年0%，4年以上3%）患者发生胸腔积液[9,11-13]。
伊马替尼治疗患者需要同时监测眼睑周围水肿或体重增加等指征。若发生水肿，可以在早期使用利尿剂进行治疗，若患者已接受利尿剂治疗，则应马上加大利尿剂的使用剂量。若出现严重水肿应停止伊马替尼，并通过利尿剂来控制水肿症状。如需持续或增加利尿剂治疗，可采用较低剂量的伊马替尼继续治疗。其他治疗方案包括减少盐的摄入、局部使用0.25%苯肾上腺素或1%氢化可的松[10]。1级以内胸腔积液无需特殊治疗，应当密切监测；2级以上者多数经暂时停药、短疗程利尿剂和皮质类激素等处理获得迅速缓解。罕有需要胸腔穿刺引流以及呼吸机辅助呼吸者[1,11-13]。
2.2.2胃肠道不良反应恶心、呕吐以及腹泻等胃肠道刺激症状在TKI治疗中相当常见[7-11]，25%～50%患者出现不同程度胃肠道反应，多为轻度至中度，严重的3～4级胃肠道不适不足3%。这些不良反应同治疗剂量相关。TKI治疗患者出现腹泻的原因之一，可能是KIT酪氨酸激酶受到抑制。KIT酪氨酸激酶是干细胞因子受体，在星形间质细胞和胃肠道束的起搏细胞（P细胞）内高度表达；药物的局部刺激作用也能引起腹泻。
为减轻伊马替尼或达沙替尼[10,14-16]引起的恶心呕吐，建议将药物同食物或水一同服下，以便避免或减轻胃肠道的不良刺激。食物并不会影响二者的药物代谢动力学属性。如果恶心症状是和剂量相关的，因此可以将每日的伊马替尼使用剂量分开，随两餐膳食一起服用。若恶心症状持续出现，则可以考虑使用控制恶心药物，例如丙氯拉嗪、奥坦西隆等。
2.2.3心脏不良反应TKI的心脏毒性虽然罕见但危害极大。TKI治疗相关心脏毒性主要包括充血性心力衰竭、左心功能不全以及QT间期延长[14-18]。伊马替尼治疗中出现心功能不全比例基本在1%以内，多数为老年以及既往心脏病史的患者。达沙替尼治疗CML急变期患者中，出现心功能不全的比例不超过4%。TKI通过以下途径引起QT间期延长：抑制心肌细胞野生型ABL激酶活性，导致内质网压力反应，引起细胞凋亡；TKI抑制hERGK+通道延长心室复极。QT间期延长可见于目前3种TKI治疗过程中，总体发生率不超过5%，QT间期延长至ms以上者不足1%。尼洛替尼二线治疗CML相关试验报道出现0.6%猝死，猜测与心室复极异常有关[16]。伊马替尼与达沙替尼一线治疗CML相关数据未发现QT间期延长。
对于高龄、既往合并心血管疾患或者具有心血管不良事件高危因素患者，TKI治疗期间应严密观察心功能的情况，注意水钠潴留的情况并及时处理减轻心脏负荷，避免心功能不全的发生。由于QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。因此，尼洛替尼禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用尼洛替尼治疗之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7d后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。如果心电图显示QTcms，则应停止服用尼洛替尼，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到ms，并与基线值相差不超过20ms，则可在2周内恢复尼洛替尼先前的剂量；如果2周后，QTcF在ms和ms之间，则应降低尼洛替尼剂量至每日一次mg；如果降低剂量至每日mg后，QTcF仍ms，则应停止使用尼洛替尼。任何一次的剂量调整，均应在7d后复查心电图。食物尤其是高脂肪饮食可增加尼洛替尼吸收导致血药浓度显著升高，因此建议尼洛替尼使用前2h及用药后1h暂停进食[1,16]。
2.2.4皮疹TKI治疗过程中出现多样性皮疹包括丘疹、红斑、脱屑、风团等，部分患者
伴有明显瘙痒。在伊马替尼治疗患者中有30%～40%的患者出现皮疹，大多数见于前臂和躯干，见于面部的频率较少，绝大多数程度较轻且具有自限性。尼洛替尼治疗诱发的皮疹频率较伊马替尼更高，而达沙替尼诱发皮疹的频率较其他2种TKI更低[6,7,10]。轻度皮疹可通过服用抗组胺药或局部涂抹甾体类药物来处理，若出现更严重的症状则可通过口服甾体类药物来处理，必要时可暂时中断TKI治疗待皮损消失后恢复TKI的使用[1,10]。
2.2.5流感样症状以骨关节、肌肉酸胀、疼痛为代表的流感样症状可见于目前3种TKI治疗中，其他流感样症状包括疼痛、低热等[14-16]。肌肉痛性痉挛是接受伊马替尼治疗的CML患者常见的不良反应症状，多见于手、脚、小腿腓肠肌和大腿。痛性痉挛可能涉及持续性肌肉收缩。发生的频率、模式和严重程度不随着时间的推移而改变。骨痛和关节痛是伊马替尼的常见不良反应，发生率为20%~40%。症状一般累及股骨、胫骨、髋关节和膝关节，这些不良反应的病因学可能与白血病细胞从骨髓中清除有关，常发于TKI治疗头一个月期间，且通常具有自限性。二代TKI治疗引起的骨关节、肌肉疼痛明显低于伊马替尼[6,7,10,19]。
服用钙镁补充剂却能缓解肌肉痛性痉挛的症状，奎尼丁也有缓解症状的作用，部分患者使用非甾类抗炎类药物（NSAID）可明显缓解症状。骨关节疼痛患者可以使用非甾类抗炎类药物缓解症状[1]。
2.2.6生化异常主要包括肝脏生化异常、低磷、脂肪酶的升高。肝脏生化异常包括肝酶升
高以及胆红素的升高，多数患者无临床症状，在常规化验时发现[14～16]。不同TKI治疗中3～4级肝酶升高均在10%以内，尼洛替尼引起的胆红素升高相对多见，但3级以上者不超过16%，因胆红素升高终止尼洛替尼治疗者并不多见[8,20,21]。伊马替尼治疗导致肝衰竭亦有个案报道[22-24]。达沙替尼引起肝酶、胆红素升高相对少见[15]。胆红素升高是尼洛替尼治疗中突出的不良反应，研究发现尼洛替尼会降低在生物体内进行第Ⅱ相生物转化时最重要的一种酶：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT1A1）的活性，从而导致高胆红素血症的发生。该酶广泛分布于机体的各种组织，但以肝脏中的活性最高。因此，尼洛替尼治疗时出现的胆红素水平升高不是由于肝损伤所致[25]。
1～2级肝脏不良反应以支持对症治疗为主，可合并使用适当的护肝药物，密切随访肝功能的变化；2级以上不良反应应当暂停TKI治疗，辅以恰当的护肝药物，至不良反应≤1级，恢复用药。反复出现2级以上肝功能损害的患者应换用其
他类型TKI治疗。TKI使用中应避免合并使用其他肝毒性药物，例如乙酰氨基酚[1]。
胰腺功能异常可见于尼洛替尼治疗的患者，二线治疗中出现3～4级脂肪酶、血糖升高比例分别为18%、12%，一线治疗中发生率明显减少。因脂肪酶升高终止尼洛替尼治疗的患者不超过1%[8,26]。
电解质紊乱主要表现为低磷，见于50%伊马替尼治疗的患者，10%的使用二代TKI治疗患者[15,16,27]。其他电解质异常包括低钾、低镁等。TKI治疗过程中应当定期监测电解质情况，适时给予支持对症治疗，尼洛替尼使用过程中出现低钾、低镁的患者加强监测频率，保证血钾、血镁在安全范围避免QT间期延长的出现[1]。
2.2.7其他致命的不良反应有报道尼洛替尼治疗与某些血管不良事件相关，包括外周动脉闭塞性疾病[1,28]（POAD）。肺动脉高压PAH仅见于达沙替尼治疗患者[1,29]。FDA针对前述2种不良反应提出应用警告。患者一旦确诊POAD或PAH应当禁止相关药物的使用，具有前述合并者高危因素的患者使用相关药物之前需要慎重评估，使用过程需要严密监测[1]。
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