NEJM互动病例利比里亚的医务人员

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AdamC.Levine,M.D.,M.P.H.,PranavP.Shetty,M.D.,M.P.H.,PatriciaC.Henwood,M.D.,PardisSabeti,M.D.,JoelT.Katz,M.D.,andAnandVaidya,M.D.

NEnglJMed;72:e7January29,DOI:0./NEJMimc

体格检查

一般情况：病容，但定向力佳，能够恰当回答问题

生命体征：体温（腋温）7.6°C，呼吸频率6次/分，心率05次/分，血压和氧饱和度未测，以免污染设备

体格检查受到PPE的限制

神经系统：患者可以平稳行走，无局灶性肌无力

眼：无巩膜黄染，无结膜充血，无出血

口：口腔粘膜干燥，但没有口内出血表现

心肺：桡动脉脉搏有力规律，没有呼吸功做功增加表现，没有辅助呼吸肌参与呼吸

腹部：腹软，无压痛，无腹胀，无肝脾增大

皮肤：没有发现皮疹

这部分学习内容介绍EVD从潜伏期到早期和晚期症状，出血性并发症及恢复期

潜伏期

潜伏期指从最初感染到出现首发症状的时间

潜伏期可能长达2天，但最常见的潜伏期为4–0天

在潜伏期内，患者感觉良好，且没有传染性

在潜伏期内，埃博拉病毒相关检查通常为阴性，因为病毒负荷不高，达不到rtPCR检测水平

早期症状或体征包括发热(87%)，无力(76%)，呕吐(68%)，腹泻(66%)，厌食(65%)，头痛(5%)，腹痛(44%)，关节和肌肉疼痛(9%)，以及胸痛(7%)。

晚期症状包括吞咽困难(%)，呼吸困难(2%)，咽痛(22%)，结膜炎(2%)，出血(8%)，谵妄(%)，呃逆(%)和黄疸(0%)。

出血并发症

出血是死亡的危险因素

目前西非的EVD暴发流行中，出血并发症的比例很低

出血可能发生在多个部位。患者可能表现为以下任何一种出血：

呕血

便血

牙龈出血

注射或静脉导管部位出血（血肿）

阴道出血（尤其在妊娠妇女）

鼻衄

血尿

出血性结膜炎

出血性皮疹（淤斑或淤点）

恢复期

患者可能有持续性乏力、关节疼痛、肌肉疼痛达数周，还可能出现晚期并发症包括葡萄膜炎、关节炎和胰腺炎

发病后周内，血液标本针对埃博拉病毒RNA的聚合酶链反应(PCR)检测通常为阴性；尿液和汗液中病毒检测结果正常

一旦症状缓解，血液标本病毒检测结果正常，患者即不再有传染性，可以安全回家或工作

然而，直到感染后个月，通过PCR仍然可以在精液中检测到病毒RNA。尽管尚不清楚病毒是否能够通过性传播，但是建议男性EVD患者在病情恢复后最初个月不要有性生活，或使用避孕套。

相信病情痊愈的EVD患者对于其感染的埃博拉病毒亚型具有终生免疫力。

答案：

正确答案是对乙酰氨基酚、环丙沙星和静脉液体复苏。

液体复苏

疑似EVD患者最重要的初始治疗是积极的静脉液体复苏。尽管尝试过口服补液，特别是当没有静脉液体或认为静脉通路导致感染风险极高时，但是，EVD患者体液大量丢失造成低血容量性休克，此时最佳的治疗措施是积极的静脉液体复苏（参见有关一名痊愈的EVD患者液体治疗的详情）。同时应当考虑补充电解质（尤其是钾），因为EVD患者可以出现严重低钾血症。如果无法检测电解质，可以经验性补钾（口服或静脉）。

抗生素和镇痛药

多数有经验的临床医生相信，疑似EVD患者应当接受广谱抗生素如环丙沙星（对革兰阳性和革兰阴性菌以及厌氧菌有效）的治疗。很多细菌感染的临床表现与EVD相似，埃博拉病毒感染本身也会增加肠道细菌移位的风险，导致革兰阴性杆菌继发感染或全身性感染。另外，疟疾的体征也与EVD相似；因此，在疟疾流行地区，应当开始经验性抗疟治疗，直至进行疟原虫的确证试验。

几乎所有EVD患者都有发热或疼痛，因此需要使用适当的退热药物和镇痛药物（如对乙酰氨基酚）治疗。阿司匹林和非甾体抗炎药（如布洛芬）可用于治疗发热或疼痛，但治疗疑似EVD患者时应当慎用，因为EVD相关出血并发症的风险较高，使用上述药物可能进一步增加出血风险。

恢复期血清，单克隆抗体，利巴韦林

尽管一些研究现实EVD存活者的恢复期血清有助于降低活动期EVD患者病死率，但尚未进行对照研究，而且也没有标准血清。如果在试验方案中使用恢复期血清，应当首先通过实验室检查确诊EVD，对其他所有治疗也应当仔细权衡。

与此相似，也开发了治疗EVD的一些单克隆抗体（如ZMapp）以及其他治疗药物（如brincidofovir和TkM-Ebola），但是尚没有一种药物通过临床试验证实其安全性和疗效。需要在符合紧急使用授权的相关规定时，才能对确诊EVD患者考虑使用这些治疗措施。

利巴韦林是针对其他病毒性出血热（如拉沙热）的有效治疗药物，但是对EVD无效。

这张表格提供了在德医院中接受治疗的EVD患者的资料。患者丢失大量液体（通过腹泻、呕吐和尿液），多日内他需要输注大量静脉液体（每天约4–升），最终患者存活。

答案：

正确答案为病毒RNA的RT-PCR检测。

病毒RNA的RT-PCR检测能够在有临床症状的患者早期检测到埃博拉病毒，而IgM或IgG抗体的ELISA检测则不然（IgM抗体要经过数日后才会阳性，而IgG抗体则在出现临床症状后数周才呈阳性）。病毒RNA的RT-PCR检测的敏感性也高于病毒抗原的ELISA检测。因此RT-PCR是病程早期的首选检测方法。

RT-PCR与ELISA

RT-PCR检测可以很快完成（如果现场有诊断检测设备，那么可以在2–5小时内得到结果），而且还能够评价病毒载量及感染严重程度。病毒分离与培养并不必要。然而，即使在资源充足的国家，对于多数病例，诊疗现场并没有病毒RNA的RT-PCR检测设备，这意味着疑似EVD的患者必须隔离至确诊或明确排除诊断。

假阴性

在症状出现后最初48–72小时内，PCR检测可以出现假阴性结果，因此，对于那些症状出现天内检测结果为阴性的患者，应当进行重复检测。除通过实验室检查确诊EVD外，诊断检查还有助于评价是否存在其他可能的感染（如拉沙热的PCR检测，疟疾的血液涂片，细菌性感染的血培养，菌痢的大便培养等）。当处理上述标本（包括EVD以外的其他检查）时必须注意安全，直至确诊患者没有罹患EVD。

RT-PCR与监测

如前所述，对于几乎所有EVD病例，追踪患者密切接触者能够发现感染源。能够追踪到埃博拉病毒传播的途径，这样的现实令人鼓舞，而且强调了早期诊断与隔离的重要性。然而，快速诊断仍然存在障碍。诊疗现场并未全部配备诊断监测设备。必须准备更多的床旁PCR检测设备以改进监测和诊断。

左图显示同一名患者病毒RNA及抗体动态检测的结果。采用RT-PCR方法可在血液中检测到病毒RNA，显著早于IgG和IgM抗体。另外，在血液和尿液中病毒得以清除后很久，汗液中仍可检测到病毒RNA。

图中左侧Y轴为病毒RNA载量（实线）。由于单次检测结果漂移很大，因此尿液与汗液的检查结果以天内的移动平均线表示。右侧Y轴为抗体滴度（虚线）。水平虚线代表RT-PCR检测病毒RNA的下限。

病毒结构与治疗

与马尔堡病毒(Marburgvirus)相似，埃博拉病毒也属于丝状病毒科(Filoviridaefamily)。埃博拉病毒共有5种不同的亚型，每种亚型均根据最初发现的地区命名：埃博拉病毒苏丹型(Sudanebolavirus)，埃博拉病毒扎伊尔型(Zaireebolavirus)，埃博拉病毒塔伊森林型(Ta?Forestebolavirus)，埃博拉病毒本迪布焦型(bundibugyoebolavirus)和埃博拉病毒雷斯顿型(Restonebolavirus)。

丝状病毒是一种有囊膜的单股负链RNA病毒，呈长丝状结构。埃博拉病毒颗粒的直径通常为80nm，长度可达nm。

埃博拉病毒基因组（单股负链RNA）

埃博拉的诊断依赖基因组的PCR扩增。引物结合位点（PCR检测中扩增DNA的DNA短片段）的突变能够降低检测的敏感性。

疫苗

将埃博拉病毒的糖蛋白加入病毒载体制作疫苗。血液中埃博拉病毒的糖蛋白发生的突变能够降低疫苗疗效。

单克隆抗体治疗

单克隆抗体治疗直接针对埃博拉病毒的糖蛋白。编码糖蛋白的基因组发生突变将造成糖蛋白结构改变，使得疫苗难以识别靶位点。

诊断EVD之前的治疗

患者接受了积极的水化，并开始了经验性广谱抗生素治疗（口服环丙沙星mgbid共5天）。患者还接受了抗疟治疗（复方蒿甲醚—苯芴醇4片bid共天）。对乙酰氨基酚(gtid)用于缓解疼痛和发热，奥美拉唑(20mgqd)预防应激性溃疡及胃炎。口服胃复安(0mgtid)用于缓解恶心。同时开始营养支持。留取血液标本送检埃博拉病毒PCR检测。

EVD诊断及随后的治疗

患者血标本埃博拉病毒检测结果为阳性。后续数日内病情持续恶化，体温越来越高（住院第天腋温峰值达8.9°C），恶心，咽痛，腹泻加重，且呈中重度脱水。

D4出现腹痛及右上腹压痛和呃逆。每日多次输注乳酸林格液，并给予静脉胃复安治疗恶心和呕吐

D5停用环丙沙星，因患者不能口服药物，换用静脉头孢曲松g治疗患者持续发热、腹泻。

D6发热缓解

D9呕吐，腹泻，呃逆和腹痛缓解，停用头孢曲松和静脉输液。患者仍有咽痛和关节疼痛，但没有其他症状。

D6复查埃博拉病毒RNA结果正常，患者出院回家

液体复苏

脱水是EVD患者死亡的最常见原因，预防的作用要优于治疗

患者每日失水量可高达0升

对于能够口服进食患者，推荐口服补液

严重脱水或不能吞咽的患者应接受静脉输液（乳酸林格液或生理盐水）。如有可能，应监测液体出入量，并据此调整静脉输液

EVD患者脱水时常出现低钾血症；如果不能测定血钾，应考虑经验性补钾（口服或静脉）

抗生素

EVD患者发生细菌感染（包括全身性感染、菌痢和伤寒）的风险增加

埃博拉病毒可能造成细菌从肠道向血液的移位，导致革兰阴性菌感染。针对这一问题可选择如下抗生素：

口服头孢克肟（也可使用另一种适当的三代头孢菌素）

口服环丙沙星（仅用于成人）

静脉头孢曲松（用于无法口服用药的患者）

由于疟疾患者与EVD患者最初的临床表现相似，因此还推荐使用复方蒿甲醚—苯芴醇或其他抗疟药物

对症治疗疼痛与发热

使用对乙酰氨基酚退热及减轻疼痛；可用于成人及儿童

剧烈疼痛时使用吗啡（口服或静脉）

不应使用阿司匹林或非甾体抗炎药，因为这些药物对于出血性并发症患者能够加重出血

恶心和呕吐

恶心和呕吐的表现可以显著增加其他人受到感染性体液污染的风险

积极治疗上述症状以减少其他人受到污染的风险，并改善患者水化及营养

使用止吐药物

胃炎及胃溃疡

EVD患者发生胃炎和胃溃疡的风险增加

可能时应当预防用药

使用奥美拉唑或H2受体阻滞剂

意识模糊、焦虑和烦躁

治疗EVD患者的主要难点之一是躁动；患者可能离开病床或病房，在治疗区的其他地方排便或呕吐，从而增加医务人员受到污染的风险

早期积极治疗，使用地西泮或劳拉西泮治疗焦虑或轻度躁动，使用氟哌啶醇或氯丙嗪治疗意识模糊或更严重的躁动

身体约束作为最后的措施

营养不良，厌食及吞咽困难

所有EVD患者都需要营养支持

对于能够进食的患者，应当保证每日三餐；对于厌食或吞咽困难的患者，应当提供高热卡营养

必要时补充维生素，尤其是维生素缺乏比较高发的地区

资源充足地区的治疗休克

多数休克病例是因脱水和（或）感染引起；首要治疗是通过静脉输液进行积极的水化

积极水化后仍持续休克的患者应使用升压药物

必要时留置中心静脉插管进行大量液体复苏及使用升压药物

出血

有必要时推荐输注浓缩红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆

呼吸困难

氧疗可能有益，尽管EVD患者很少出现呼吸功能障碍；呼吸困难常常因酸中毒而非低氧血症引起

低钾血症

EVD患者常出现低钾血症，可以导致心律失常或心跳骤停

考虑口服补钾

对于静脉输液的患者，考虑早每升液体中加入20–40mmol的氯化钾

营养不良、厌食和吞咽困难

所有EVD患者均需要营养支持

对于不能口服补液盐或经口营养的患者，可在静脉液体中加入葡萄糖

监测血糖及电解质水平，必要时予以补充

妊娠期的治疗

罹患EVD的妊娠期妇女病死率很高。阴道出血及流产或早产均很常见。新生儿的病死率接近00%

助产的医务人员感染的风险很高，即使穿戴了所有的PPE

使用催产素或米索前列醇可能有助于减少产后出血

剖宫产使患者死亡风险增加，而且增加医务人员感染风险

试验性治疗与疫苗埃博拉病毒疫苗

有关型腺病毒作为载体的埃博拉病毒疫苗的期增加剂量开放试验入选20例健康成人，结果取得成功并于年月发表

试验采用了埃博拉病毒扎伊尔和苏丹亚型，这是因为在埃博拉病毒的5种亚型中，这两种亚型是造成EVD流行的主要病原微生物

水疱性口炎病毒(VSV)作为载体的单价疫苗

在这种疫苗中，采用埃博拉病毒的糖蛋白取代其原有的糖蛋白

一名接触过病毒的患者使用了这种疫苗激发患者的免疫反应。这名患者未感染EVD

恢复期血清

患者应用了一名病情痊愈的EVD患者的血清

有限的病例报告提示，部分患者采用血清治疗有效，但没有进行对照研究

恢复期血清难以得到

非人类的哺乳类研究结果相互矛盾

单克隆抗体

一项研究中，5只感染埃博拉病毒的恒河猴在感染后24或48小时内应用了小鼠糖蛋白抗原，所有5只动物均存活。然而，人类的症状通常在感染8至0天后才出现

与恒河猴的研究相似，采用其他小鼠单克隆抗体联合治疗也取得了相似结果。加入腺病毒干扰素（表达gamma-干扰素的复制缺陷型5型人腺病毒）能够改善预后

患者回到家中。出院后6周，患者重新回到护士岗位，在埃博拉治疗中心帮助照顾患者。患者目前对EVD具有免疫力。

学习要点

鉴于目前的疾病流行情况，来自西非或近期曾到过西非的患者出现发热，应当立即怀疑EVD。

疑似EVD患者应当立即隔离。感染且有临床症状的患者体液一旦与粘膜或破损皮肤发生直接或间接接触，即可传播埃博拉病毒，因此，所有医务人员均应采取标准防护措施、接触预防、飞沫预防和隔离措施，确保自己的身体没有暴露。手卫生应用于限制疾病的传播

理想情况下，应当通过病毒RNA的PCR监测确诊埃博拉病毒感染

疑似EVD患者应当接受积极的静脉液体复苏及支持治疗，包括退热药物及广谱抗生素

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