你所不了解的卵巢早衰

卵巢早衰(prematureovarianailure,POF)是指女性40岁之前闭经,伴促性腺激素升高及雌激素缺乏,发病率1%～2%，累及约万中国育龄期女性。其疾病特点包括血清雌激素水平降低，血清促性腺激素水平升高，卵巢内卵泡基本或完全耗尽。卵巢早衰可分为原发性和继发性。原发性是从初潮年龄未见月经来潮者，继发性是指有过正常月经或生育者在40岁以前发生停经和高促性腺激素者。卵巢早衰引起的原发或继发性闭经伴随血促性腺激素水平的提高和雌激素水平的降低，近期可能引起一系列不同程度的低雌激素症状和生育力丧失，远期罹患骨质疏松，心血管疾病，阿尔兹海默病(Alzheimerdisease,AD，又称早老性痴呆)及肿瘤的发病风险增高。年有研究对上海妇女健康调查分析发现，曾有卵巢早衰病史的患者死亡率增加，应对这部分人群加强肿瘤及慢性疾病的监督管理和及早干预。另外大约有一半以上的患者卵巢功能有间断的或不可预知的恢复，因此，国际上逐渐用卵巢功能不全POI来替代过去对卵巢早衰的称呼。发病率卵巢早衰的发病率：40岁前1%，30岁前为0.1%，20岁之前0.01%。继发性闭经4%-18%诊断出POF。原发性闭经10%-28%。大约20-30%的POF患者家系中有其他受累成员。相对西方高加索（平均确诊年龄36岁）及塞尔维亚人群（平均确诊年龄34.2岁），中国POF患者发病年龄更年轻化（平均确诊年龄29.8岁）。发病早可能与人种、营养、环境等因素相关，同时也提示遗传因素在POF发病中的重要作用。相对西方高加索(平均确诊年龄36岁)及塞尔维亚人群(平均确诊年龄34.2岁)，中国POF患者发病年龄更年轻化(平均确诊年龄29.8岁)，发病早可能与人种、营养、环境等因素相关，同时也提示遗传因素在POF发病中的重要作用。主要症状POF患者症状主要表现为卵巢衰竭症状，低雌激素症状以及生育力影响。卵巢衰竭：闭经及不孕往往是POF患者前来就诊的主要原因，少部分患者在青春期前发生POF表现为原发性闭经，常常影响第二性征的发育；POF发生在青春期后，即在建立正常月经周期的患者中主要表现为继发性闭经，还包括月经稀发、过频及不规则的功能失调性子宫出血等其他形式。低雌激素症状：近期容易出现焦虑、抑郁、激动易怒，不能自我控制等情绪障碍；潮热，出汗等血管舒缩症状；阴道干燥、性交困难及反复发生的阴道炎、尿道感染等泌尿生殖道萎缩症状；远期骨质疏松、心血管疾病及阿尔兹海默病的发生率增加POF的患者生育力极低，多数无自然妊娠机会。遗传学病因目前已知病因包括染色体异常、基因突变、自身免疫因素、医源性因素等。1、染色体异常染色体异常是POF主要病因之一。年陈子江等对例中国汉族POF患者进行核型分析，发现染色体异常率为12.1%，其中X染色体异常率高达93.7%。45，XO及其嵌合体[45,XO/46，XX和(或)47,XXX]、X染色体长臂或短臂缺失、X-常染色体易位是常见的异常核型。X单体及其嵌合体是最常见的X染色体数目异常，患者多表现为原发性闭经。47,XXX较为少见，发生率约为3.8%，且常伴发自身免疫性甲状腺或肾上腺疾病。POF患者Xp缺失常涉及短臂近端Xp11.2-p22.1，提示该区域对卵巢功能具有重要作用。既往对Xq缺失和X-常染色体易位的研究发现,Xq存在卵巢功能和生殖寿命所必需的关键区域Xq13.3-q26/q27，此区域又分别被命名为POFl(Xq26-q28)和POF2(Xql3-q21)，多数平衡易位断裂点位于POF2区域。此外，传统的核型分析所不能识别的低水平嵌合、隐匿性重排和X染色体失活方式也与POF存在相关性。女性卵巢功能的维持依赖于2条结构正常的X染色体。其中，对卵巢发育及其功能极具重要性的基因聚集于X染色体的关键区域。该区域内逃避X染色体失活的基因单倍剂量不足、重排对邻近基因的“位置效应”或非特异性扰乱减数分裂同源染色体配对均可导致卵泡闭锁加速，是X染色体畸变导致POF发生的主要致病机制。通过对X-常染色体平衡易位断裂点及X染色体节段性缺失的定位已识别部分POF相关候选基因。但有些X-常染色体易位的断裂点并不分裂任何基因或所在区域几乎不含编码基因，故推测易位断裂点对易位至X染色体上的常染色体基因通过表观修饰效应导致基因功能的异常。2、基因突变原始生殖细胞迁移和增殖此阶段障碍可导致生殖细胞丢失，始基卵泡池过小。始基卵泡形成和活化，始基卵泡的发育是非促性腺激素依赖性的，卵母细胞与体细胞之间的精确协调在此阶段至关重要。早期卵泡发育：这类基因是否正确表达直接影响到基础卵泡池的储备。介导卵母细胞和周围体细胞的联系，促进初级卵泡向次级卵泡过渡，调控卵泡发育。后期卵泡发育：卵泡发育后期，生长卵泡在促性腺激素及性激素作用下发育成熟，生殖内分泌相关基因突变可影响卵泡募集、生长及卵泡功能。

卵子及颗粒细胞线粒体DNA：研究发现随着女性年龄增长，卵子及颗粒细胞线粒体DNA（mito?chondriaDNA,mtDNA）突变率增加；POF患者外周血细胞mtDNA含量比同龄卵巢储备正常女性显著下降；卵母细胞mtDNA拷贝数低于卵巢功能正常女性，故认为mtDNA异常与卵子老化有关。

3、酶缺陷半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏：增多的半乳糖可以直接损害卵母细胞，其代谢产物可以损害卵巢组织。17α-羟化酶/17,20-裂解酶缺陷症：此类疾病的女性患者外生殖器形态通常是正常的，典型病例的临床表现为高血压、低钾血症、高孕酮血症、第二性征不能发育及高促性腺激素性闭经等。病理检查可发现卵巢发育停滞在初级或次级卵母细胞阶段，卵巢上无窦卵泡。4、免疫因素自身免疫性疾病可引起卵巢损伤或产生抗卵巢组织的自身抗体，如肾上腺疾病和甲状腺疾病。在POF的患者中，5%的患者有自身免疫性卵巢炎，10%～30%的POF患者合并有其他自身免疫性疾病。5、感染因素水痘病毒和巨细胞病毒引起卵巢炎腮腺炎，盆腔结核，淋菌性和化脓性盆腔炎如果引起卵巢损害，也会导致POF。6、医源性因素医源性因素主要包括手术，放疗辐射以及化疗药物对卵巢的损伤。7、特发性卵巢早衰

卵巢早衰是一种高度异质性疾病，其病因复杂,除了遗传、感染、免疫、代谢、手术放化疗等医源性损伤外，90%的POF患者病因不清。目前的研究认为，POF更有可能是一种遗传和环境相作用的多基因遗传病。

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