福建省立医院系列病例讨论之罕见病十二

Gitelman综合征二例病例报告并文献复习

Gitelman综合征(GS)，也被称为家族性低钾低镁血症，于年由Gitelman等首次提出。这是一种常染色体隐性遗传性肾小管疾病，其主要临床特征为低血钾、低血镁、低尿钙、代谢性碱中毒、肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)激活以及正常或偏低的血压。以往GS存在被认为是Batter综合征（BS）的一个亚型，但越来越多的证据表明，GS是基因突变位点与病变部位均不同于BS的一种新疾病，其患病率也远远高出人们的想象。然而Gitelman综合征由于其临床症状缺乏特异性，常常不易被诊断。现报告我院收治的2例Gitelman综合征患者，并就相关临床研究进展进行文献复习。

1病历资料

例1，患者男性，42岁。以“反复四肢乏力5个月”为主诉入院。入院前5个月出现四肢乏力，医院查血钾:2.7mmol/L，测血压正常，诊断为“低钾血症”，给予口服补钾治疗后症状稍有好转。此后多次因上述症状医院，监测血钾波动于2.3~2.9mmol/L，血压正常，间断应用补钾药物，四肢乏力可有好转。发病以来，患者食欲好，无恶心呕吐，无慢性腹泻，否认服利尿剂史。生长发育正常，已生育有二子。家族中无类似疾病史。

体检：身高cm，体重51kg，血压91~／70~82mmHg(1mmHg=0.kPa)，心肺腹(-)，Trousseau征(-)，Chvostek征(-)。

生化及内分泌代谢评估：血钾2.1~3.3mmol/L(正常值3.5~5.6mmol/L)，钠~mmol/L(正常值~mmol/L)，氯94mmol/L(正常值96~mmol/L)，钙2.4mmol/L(正常值2.1~2.7mmol/L)，镁0.40~0.61mmol/L(正常值0.40~1.20mmol/L)，磷1.36mmol/L(正常值0.80~1.48mmol/L)，血尿素氮:(BUN)6.0mmol/L，血肌酐(Cr)81μmol/L。尿钾83~.2mmol/24h，尿钠62~mmol/24h，尿氯mmol/24h；尿钙1.2mmol/24h；尿镁0.3mmol/24h。血气分析:pH7.，PaCO.9mmHg，PaO.8mmHg，HCO3-28.9mmol/L，剩余碱4.4mmol/L。24尿游离皮质醇正常。甲状腺功能正常。血PRL、FSH、LH、T、E2正常。血浆醛固酮（立位）.88ng/L(正常值65.20~.70ng/L)，血浆肾素活性（立位）5.31μg/(L?h)[正常值0.93~6.56μg/(L?h)],血管紧张素I（立位）3.3μg/L，血管紧张素II（立位）.49ng/L（正常值55.30~.00ng/L）；血浆醛固酮（卧位）.21ng／L(正常值65.20~.70ng/L)，血浆肾素活性（卧位）5.39μg/(L?h)[正常值0.93~6.56μg/(L?h)],血管紧张素I（卧位）1.77μg/L，血管紧张素II（卧位）.34ng/L（正常值55.30~.00ng/L）。

肾脏活检病理（取得肾组织2条）：均未见球旁器细胞明显增生。

基因分析：复合杂合突变，分别为SLC12A3的6号外显子与8号外显子的错义突变。诊断：Gitelman综合征。

诊断：Gitelman综合征。

治疗：口服或静脉补充氯化钾4~6g/d，血钾上升至3.7mmol/L；加用安体舒通mg/d及潘南金6片/天，血钾升至3.9mmol/L，乏力症状改善。

例2，患者男性，27岁，以“反复双下肢乏力、手足抽搐4年，再发2天”为主诉入院。患者入院前4年因大量饮酒后出现双下肢乏力、手足抽搐，伴四肢麻木，就诊我院门诊，测血压正常，查血钾2.5mmol/L,予补钾等治疗后症状缓解。此后，常有发作性肢体麻木、手足搐搦，每次发作持续约数分钟，可自行缓解，每2~3个月发作1次。多次求诊我院，发现血钾低，1.8~2.4mmol/L，血钙1.9~2.0mmol/L,血镁0.35mmol/L，血压正常，间断应用补钾药物，乏力可有好转，但手足搐搦、肢体麻木改善不明显。发病以来，患者食欲好，无恶心呕吐，无慢性腹泻，否认服利尿剂史。生长发育正常，已生育有一子。家族中无类似疾病史。

体检：身高cm，体重60kg，血压90~/60~70mmHg(1mmHg=0.kPa)，心肺腹(一)，Trousseau征(+)，Chvostek征(+)。入院后实验室检查血钾2.4~2.9mmol/L(正常值3.5~5.6mmol/L)，钠mmol/L(正常值~mmol/L)，氯95mmol/L(正常值96~mmol/L)，钙1.9mmol/L(正常值2.1~2.7mmol/L)，镁0.29~0.40mmol/L(正常值0.40~1.20mmol/L)，磷1.71mmol/L(正常值0.80~1.48mmol/L)，血尿素氮:(BUN)3.8mmol/L，血肌酐(Cr)57μmol/L。尿钾.8~mmol/24h，尿钠~mmol/24h，尿氯~mmol/24h；尿钙1.1~2.0mmol/24h；尿镁2.4~4.5mmol/24h。血气分析：pH7.，PaCO.2mmHg，PaO.5mmHg，HCO3-32.4mmol/L，剩余碱9.0mmol/L。尿β微球蛋白正常。皮质醇正常。甲状腺功能正常。甲状旁腺激素正常。降钙素正常。血PRL、FSH、LH、T、E2、DHEAS正常。磷廓清率：1.75ml/min。血浆醛固酮（立位）.56ng/L(正常值65.20~.70ng/L)，血浆肾素活性（立位）3.83μg/(L?h)[正常值0.93~6.56μg/(L?h)],血管紧张素I（立位）1.99μg/L，血管紧张素II（立位）.88ng/L（正常值55.30~.00ng/L）。

肾脏活检病理（取得肾组织2条）：未见或仅见1个肾小球旁器，球旁细胞轻度增生，系膜增生性肾小球肾炎，Gitelman综合征可能性不能排除。

染色体核型：46，XY，Yqh+。

基因分析：为复合杂合突变，SLC12A3基因的6号外显子的缺失/插入突变，和SLC12A3基因的1号外显子的错义突变。

诊断：Gitelman综合征。

治疗：口服或静脉补充氯化钾6~9g/d，血钾上升至3.4～3.5mmol/L；加用安体舒通60mg/d，血钾在37mmol/L，乏力改善，但仍有手足搐搦，加潘南金6片/天后发作减少，Trousseau征(一)，Chvostek征(+)，复测血镁0.42mmol/L。

2讨论

2.1发病机制

Gitelman综合征的发病基础是由于编码噻嗪类利尿剂敏感的钠氯共同转运体(NCCT)的SLC12A3基因突变。年，Simon等首次克隆出编码人NCCT的SLC12A3的cDNA，并将其定位于人类染色体16q13，该基因全长约55kb，共有26个独立的外显子。编码噻嗪类利尿剂敏感的Na+-Cl--共转子NCCT属于电中性阳离子-氯离子偶联的共同转运蛋白超家族(SLC12)，该家族共9个成员，包括丁尿酸敏感的Na+-K+-2Cl-和K+-Cl-共同转运子。该家族成员具有高度同源的氨基酸序列和可能相似的拓扑结构。人NCCT主要表达在远曲小管(DCT)，从肾小球滤过的钠离子和氯离子有5％~10％在此重吸收。SLC12A3基因突变导致其编码的表达于远曲小管上皮细胞的NCCT结构和(或)功能障碍，后者引起的远曲小管的钠氯重吸收的障碍导致低血容量，常表现为正常或偏低的血压，并可能激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)激活，醛固酮敏感的上皮钠通道重吸收钠离子增加，而管腔负电势的增加促进了钾离子和氢离子的分泌，导致低血钾和代谢性碱中毒。

Gitelman综合征(GS)自年确定致病突变位于SLC12A3基因后，目前已发现余个SLC12A3基因突变位点，包括错义突变、剪切突变、无义突变、读码框位移突变等，其中大部分以错义突变为主，复合杂合突变多于纯合子突变，尚无热点突变发现。Gitehnan综合呈常染色体隐性遗传，大部分患者是复合杂合突变(两个不同的突变位点分别位于父源和母源染色体SLC12A3等位基因)。亚洲和欧洲人群的杂合突变频率分别为3％和1％左右,预测患病为1／0～9／00。尽管越来越多的突变位点被发现与Gitelman综合征有关，但仍有高达40％的患者仅有一个突变位点发现。大部分患者是在二个等位基因上有二个不同突变的复合杂合子。

2.2临床表现

GS作为常染色体隐性遗传病，理论上其发生与性别无关。然而，最近，有文献报道：欧洲男性患者病情比女性患者更加严重，主要表现为发病年龄早，青少年时的生长延迟，生长速度减慢等。而台湾学者也观察到中国男性低血钾程度比女性患者更加严重。动物实验也有证据表明，正常雌性SD大鼠肾脏的噻嗪类利尿剂受体的表达密度是雄性大鼠的2倍，睾丸切除能显著增加噻嗪类受体的密度，而卵巢切除能显著减少噻嗪类受体的密度。雌二醇能上调卵巢切除的大鼠远曲小管NCCT的密度。这些研究都支持GS的严重程度可能和体内雌激素水平相关。因此，患者性别可能会影响GS的严重程度。

GS的临床表型有很大的异质性，通常认为是一种病情轻微的失盐性肾病性肾病，患者可以没有任何临床症状，而在常规体检时发现低血钾，从而进一步被确诊；也可以表现为低血钾相关的易疲劳、软瘫，嗜盐，烦渴、多尿或肌肉痉挛等。部分患者有软骨钙质沉积，表现为受累关节肿胀疼痛，现认为与低血镁有关。GS通常在青少年或成年期起病，传统观点认为该疾病是一种预后良好，进展缓慢的良性病变，但最近有研究对GS临床表现的严重程度提出质疑。Cruz等通过对50例成年人Gitelman综合征患者的进行标准化全面化的生活质量(QOL)问卷调查，结果发现，被调查的患者中均有症状，最常见的症状包括嗜盐，夜尿增多，以及明显的低钾低镁血症相关的肌肉乏力和抽搐发作，其中约一半患者自认为有中等到严重程度的症状，少数病例甚至出现严重的表型，如发病年龄早(小于6岁)、发育迟缓、横纹肌溶解、肾功能不全和室性心律失常等。因此，根据QOL评分，GS与高血压、糖尿病、冠心病等常见病同等程度的影响患者的生活质量。

此外，作为肾性失盐性疾病，饮食习惯和外界环境，如Na+、K+、Cl-、Mg2+等的摄取等等因素，亦可能影响Gitelman综合征的临床表现。

2.3生化检验及肾脏组织穿刺活检

GS最典型的实验室检测异常包括了低血钾，血钾一般较Bartter综合征低（2.7±0.4mmol/L）；低氯性代谢性碱中毒；低血镁（血镁浓度低于0.65mmol/L）；低钙尿[尿钙排泄率通常低于0.2mmol/mmol血肌酐，极少超过0.5mg/(kg?d)]，RAS激活，血压正常或偏低。大部分患者伴有低钙尿，低镁血症。低血镁及低尿钙被认为是GS的特征。然而，这种假设目前受到了LIN等的质疑。他们报道了通过分子学方法诊断为GS的2个家系，在这2个家系中男性患者具有严重的低钾血症，及明显的麻木无力的症状，尿浓缩能力受损，但他们的血镁浓度及尿钙排泄却是正常的。相反地，这个家系中的女性患者，携带有与男性患者相同的突变位点，她们具有明显的低血镁及低尿钙，但是仅有轻微的低钾血症，无明显的临床表现，且尿浓缩功能正常。尽管这只是个小型的家系研究，然而这项研究指出GS的性别可能会影响其表型，并且低血镁与低尿钙可能未必是GS的特征性表现。同时，由于远端肾小管对氯化钠重吸收减少，导致肾性失水失盐，低血容量，故导致RAS激活，肾素，血管紧张素Ⅱ，醛固酮水平可以增加（继发性醛固酮增多）。然而，醛固酮正常也并非罕见，可能是由于低血钾对于肾上腺有一个直接的抑制作用。

因此GS的诊断是基于多样性的临床症状及生化检验异常。既往认为诊断GS还需行肾脏病理活检，且其病理特征为肾小球旁器增生。但本文二例通过基因分析确诊为GS的患者其肾脏病理肾小球旁器增生并不典型，可见肾小球旁器增生并不是GS所特异的，更为明确的GS的诊断还是需基于对患者的基因分析。此外，需要注意的是，长期服用噻嗪类利尿剂引起的症状和GS相似，因此，诊断之前首先应仔细询问患者有无长期利尿剂、缓泻剂等药物使用史。

2.4治疗及预后

Gitelman综合征有高度的遗传异质性和表型多样性。目前GS的治疗主要是纠正电解质和代谢紊乱，缓解临床症状。大部分无明显临床症状的GS患者可以先不予药物治疗，每年随诊1~2次。每次随诊都应该评估患者是否有低血钾症状（包括易疲劳、肌无力、便秘、心律失常等），低血镁症状（包括手足抽搐、感觉异常、关节疼痛、麻木以及肌肉疼痛等）以及血钾、血镁与碳酸氢盐浓度。

所有GS患者都推荐高钠及高钾饮食。通常低血镁较难纠正，同时镁剂腹泻及呕吐等消化道副反应限制了它的应用。文献报道GS合并软骨钙质沉着是补镁治疗的指征。国外推荐可使用氯化镁口服以补充肾脏镁离子以及氯离子的丢失，初始，可用3mmolMg/(m2?24h)或4~5mg/(kg?24h)，分3~4次口服，从而减轻腹泻等副作用，但仍需要根据血镁浓度来调整用药。对于严重的手足抽搐的情况，可选用20%MgCl2静脉注射（每次0.1mmolMg/kg），并且可以每6个小时重复一次。对于合并软骨钙质沉着的患者，除了补充镁离子外，还可选用非甾体类抗炎药（NSAID）对症，而手术治疗一般是不被需要的。而目前国内大多数采用门冬氨酸钾镁片，疗效还需要进一步进行长期的观察。

部分患者通过纠正低镁血症，也能纠正低血钾、酸碱失衡与低尿钙。对于补镁后，仍无法纠正低钾症状的患者，治疗以补钾为主，还可选用醛固酮受体阻断剂如安体舒通、远曲小管NaCl转运阻滞剂如氨苯蝶啶以及血管紧张素转换酶、血管紧张素受体拮抗剂等，但运用以上药物需注意监测血压，避免低血压。

对于合并生长及青春发育延迟的严重GS患者，在充分补充镁和钾后，还可予消炎痛以促进此类患者的生长发育。另外，合并心律失常的GS患者，还需就诊心内专科协助治疗。

虽然GS是常染色体隐性遗传性疾病，尚不能治愈；但其预后基本良好。本研究中二例GS患者均是从临床特点、肾脏组织病理活检及基因分析做出诊断，但没有关于家系分析的相关数据，故在以后的临床工作中，遇到类似患者进一步做随访追踪家系分析，从而进一步提高GS的诊断和治疗水平。另外，治疗上，本组的2例GS患者均给予补钾和(或)联合应用门冬氨酸钾镁、安体舒通等治疗，其肌无力、手足搐搦明显改善，血钾正常，低血镁也有纠正。但这两例患者长期治疗效果如何还有待随诊观察，调整药物。

（本文发表于中华内分泌代谢杂志）

作者简介

林纬：在读博士生，以第一作者在《中华内分泌代谢杂志》发表论著2篇，以共同作者发表SCI文章多篇，主持在研福建省卫生厅青年基金1项，参与国家自然科学基金1项，年参加全省青年教师讲课比赛获三等奖，年参加国际甲状腺大会暨美国甲状腺年会作壁报口头发言，年获福建省医学科技奖三等奖。

陈刚：福建省百千万工程领军人才；福建省卫生系统有突出贡献中青年专家，福建省杰出青年基金获得者；医院内分泌科主任医师；福建医科大学教授、博导；哈佛大学Joslin糖尿病中心博士后；中华医学会糖尿病学分会青年委员会副主任委员；美国糖尿病学会会员，美国内分泌学会会员，美国甲状腺学会会员，美国骨矿盐研究会会员；通过美国内分泌学会内分泌专科医生考试并获证书；担任人民卫生出版社教材《内分泌内科学》和《临床诊断学英文版》编委；获中华医学科技奖三等奖1项。担任JCEM和DiabetesCare审稿专家，《中华内分泌代谢杂志》、《中华糖尿病杂志》编委。

转载请注明：http://www.objgw.com/jbtx/7601.html