警惕高血压的元凶假性醛固酮增多症

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Liddle综合征（Liddlesyndrome,LS）又称假性醛固酮增多症，是一种常染色体显性遗传性疾病，此类疾病长期以来被认为是一种罕见的疾病，临床上往往被误诊和漏诊，但其真正的发病率可能比目前估计的高，可能是一种常见的单基因性高血压。

高血压病因分为原发性高血压以及继发性高血压两大类，原发性高血压是指病因不明的高血压，继发性高血压则是指病因明确的高血压，其中内分泌性高血压是继发性高血压中常见的类型，Liddle综合征-原发性醛固酮增多症又是内分泌性高血压中的常见病因。

Liddle综合征的临床表现

此类疾病的临床表现与原发性醛固酮症有相似之处，有肾失K+所致的低钾血症，伴以Na+吸收增加而水潴留，由此导致细胞外液容量增加，肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制，血浆肾素、血管紧张素及醛固酮减少，即使在低钠饮食、立位及注射呋塞米(速尿)等情况下亦不能明显兴奋肾素分泌。患者肾上腺功能正常，也不存在醛固酮以外的盐皮质激素分泌异常，肾功能亦正常。本症之高血压与水、钠潴留从小动脉壁细胞内Na+升高有关，因而临床并无水肿，血钠不一定升高。患者常见代谢性碱中毒，其程度与低血钾成正相关。Liddle综合征的临床特点包括以下几个方面：①高血压、低血钾、低肾素、低醛固酮，低钾低氯性碱中毒；②对常用降压药反应差或难治性高血压，早发心血管病家族史；③对氨苯喋啶/阿米洛利治疗敏感，但对安体舒通治疗不敏感；④易发生并发症：卒中、心衰、视网膜病变、终末期肾病；⑤易合并心脑肾血管的靶器官损害。需要强调的是，大部分Liddle综合征患者的症状不显著，不要因临床症状不典型而漏诊、误诊!

Liddle综合征的诊断和鉴别诊断

对于存在以下特征的高血压患者临床要考虑：青少年起病、早发高血压家族史、低血钾、低肾素、低醛固酮血症，要重视Liddle综合征的可能性，高度怀疑时可进行DNA基因检测，以确定是否存在相关的基因突变。在临床工作中需注意Liddle综合征以下特点：①Liddle综合征为常染色体显性遗传，因而大多数表现为家族遗传。但各种新生突变位点可引起散发性Liddle综合征，因而不能因为无高血压家族史而排除Liddle综合征的诊断。②Liddle综合征发病年龄一般较小，但有研究表明对于老年高血压患者不能完全排除Liddle综合征可能性。③不同Liddle综合征的突变个体，甚至是同一家系Liddle综合征同一基因突变携带者，其临床表现也不尽相同。Liddle综合征患者高血压、低血钾的程度及肾素、醛固酮的水平，不仅受基因型影响，同时也受到环境及生活习惯等影响，不同Liddle综合征患者对阿米洛利及氨苯蝶啶治疗的反应性也有所差别。因此，不能因为症状及检查结果不典型就忽略Liddle综合征的诊断。在临床工作中，当排除其他继发性高血压后，患者合并以下一个或多个指标时，可考虑Liddle综合征的诊断：①螺内酯治疗无效；②早发高血压家族史，年轻起病；③低血钾、低醛固酮、低肾素血症；④阿米洛利或氨苯蝶啶诊断性治疗降压效果显著。⑤通过基因检测最终证实患者存在ENaC相关基因突变后才能确诊LS。需要注意的是，虽然基因诊断是Liddle综合征的金标准，但因各中心条件的限制，也可能存在假阳性和假阴性的情况，必须强调患者临床特征和相关的生化检查是否符合Liddle综合征，必要时进行阿米洛利或氨苯蝶啶的治疗性试验以协助诊断。就此类疾病的鉴别诊断而言，与其他孟德尔遗传的单基因高血压鉴别，如糖皮质激素依赖性醛固酮增多症（GRA）、表征性盐皮质激素增多症（AME）、盐皮质激素受体活性突变、Gordon综合征、先天性肾上腺皮质增生症，以及原发性醛固酮增多症及获得性假性醛固酮增多症等。

Liddle综合征的治疗及注意事项

本病常规治疗是在限盐（每日5g，尿钠90mmol/d）的基础上，使用上皮钠通道阻滞剂（阿米洛利或氨苯喋啶）。Jeggle等也发现，螺内酯联合阿米洛利既可以纠正高血压，也可改善内皮功能。另外有研究表明，若LS患者中枢神经系统ENaC调节出现异常，那么采用中枢神经ENaC拮抗剂Benzamil会有较好的降压效果。在临床实践中也应注意以下问题：①对于限盐不严格导致降压疗效欠佳的患者，应早期在ENaC抑制剂基础上联合应用钙拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂等药物；②应及时处理因长期服药而出现阿米洛利结晶甚至肾结石等不良反应；③相关研究证实LS患者肾活检多见“低钾性肾病”，加之长期高血压损害，导致患者肾功能减退进展加快，同时严重的低钾血症可引起肌麻痹、严重的心律失常及肌溶解，故在治疗过程中必须密切监测血钾变化，积极纠正低钾血症；④基因突变位点的不同，以及环境因素导致不同家系对于阿米洛利和氨苯蝶啶的反应存在差别，所以对于LS个体，某种药物反应不佳时应尝试另一种或者其他降压药物；⑤阿米洛利或者是氨苯蝶啶并不能完全纠正LS患者醛固酮的分泌功能，只能部分恢复血浆醛固酮水平，对此临床医生应该要有足够的认识。最近有研究发现ENaC必须通过某些蛋白酶的剪切修饰后才具有活性，如弹性蛋白酶、成对碱性氨基酸蛋白酶，而这些蛋白酶的抑制剂也有望成为治LS的新靶点。

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