爱民老师讲堂受体阻滞剂的药理学

一、定义和分类

㈠定义

β阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体，竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用。人体交感神经活性主要由β1和β2受体介导，不同组织和脏器内β1和β2受体分布不一（表1）。由抑制交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应，可解释β阻滞剂的药理作用。所以，β阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小，当交感神经激活如运动或应激时，可显著减慢心率和降低心脏收缩力。

㈡分类

β阻滞剂可分为：

（1）非选择性：竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体；

（2）β1选择性：对β1受体有更强的亲和力（表2）。选择性为剂量依赖，大剂量使用将使选择性减弱或消失。但有些β阻滞剂具有微弱的激活反应称之为内在拟交感活性，能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β阻滞剂具有外周扩血管活性，介导机制为阻断α1肾上腺素能受体（如卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔），或激活β2肾上腺素能受体（如塞利洛尔），或与肾上腺素能受体无关的机制（如布新洛尔、萘比洛尔）。

β阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性：

（1）脂溶性β阻滞剂（如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔）可迅速被胃肠道吸收，并在胃肠道和肝脏被广泛代谢（首过效应），口服生物利用度低（10%～30%）,当肝血流下降（如老年、HF、肝硬化）时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进入中枢神经系统。

（2）水溶性β阻滞剂（如阿替洛尔）胃肠道吸收不完全，以原型或活性代谢产物从肾脏排泄；与其他肝代谢药物无相互作用，甚少穿过血脑屏障，当肾小球滤过率下降（老年、肾功能障碍）时，半衰期延长。

注：资料来自国外，仅供参考。国内应用宜采用中等或偏小剂量

由于不同β阻滞剂对于不同亚型的β肾上腺素能受体亲和力不同，对同一受体产生的内在拟交感活性不同，对α受体的阻断能力不同，且一些次要特性如药物溶解性和药理学特点等也不同，因此，不同的β阻滞剂对心血管疾病治疗效应有所区别，即不具有类效应，而在HF患者中更显示出各种β阻滞剂之间的差异。

二、药代动力学特点

β阻滞剂口服后自小肠吸收，但由于受脂溶性高低及通过肝脏时首过消除的影响，其生物利用度差异较大，例如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收，生物利用度低；而吲哚洛尔，阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢，少量以原型从尿中排泄。水溶性高的药物，如阿替洛尔主要以原型从肾脏排泄(表3)

由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄，肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。临床应用β阻滞剂须注意剂量个体化，口服同剂量β阻滞剂的患者，其血药浓度可相差甚大。

三、药理学及作用机制

β阻滞剂作用机制复杂，尚未完全阐明，不同药物的作用机制可能有很大差别。对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用，是此类药物发挥心血管保护效应的主要机制。其他机制还有：

1.抗高血压作用

与此类药物降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前α受体，以及降低中枢缩血管活性等作用有关。

2.抗心肌缺血作用

减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少；心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。

3.阻断肾小球旁细胞β1受体，抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ、醛固酮的产生，亦即对肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）也有一定的阻断作用。

4.改善心脏功能和增加左心室射血分数（LVEF）

β阻滞剂改善心脏功能是由于减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间，减少心肌氧需求，抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢，上调β肾上腺素能受体，以及降低心肌过氧化应激。

5.抗心律失常作用

此类药物具有心脏直接电生理作用，可减慢心率，抑制异位起搏点自律性，减慢传导和增加房室结不应期。还通过下调交感活性和抗心肌缺血，提高心室颤动阈值，改善压力反射，以及防止儿茶酚胺诱导的低钾血症等发挥作用。

此外，β阻滞剂还能抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡，抑制血小板聚集，减少对粥样硬化斑块的机械应激，防止斑块破裂，促进β肾上腺素能通路重新恢复功能，改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶mRNA和α肌球蛋白重链mRNA的表达增加，β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后，某些β阻滞剂如卡维地洛还有显著的抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用。

四、不良反应

总体而言，β阻滞剂耐受较好，但也可发生一些严重不良反应，尤见于大剂量应用时。

1.心血管系统

β阻滞剂减慢心率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期，因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞，主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者，罕见于高交感活性状态如急性心肌梗死（AMI）静脉用药或慢性HF口服用药。β阻滞剂阻断血管β2受体，α受体失去β2受体拮抗从而减少组织血流，可出现肢端发冷、雷诺综合征，伴严重外周血管疾病者病情恶化等。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言，β阻滞剂的临床益处更为重要。有血管扩张作用的β阻滞剂或选择性β1阻滞剂则此种不良反应不明显。β阻滞剂也能增加冠状动脉紧张度，部分源于失去β2受体拮抗、α受体介导的缩血管作用。

2.代谢系统

胰岛素依赖型（1型）糖尿病患者使用非选择性β阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状（如震颤、心动过速），但低血糖的其他症状（如出汗）依然存在。由于β阻滞剂治疗利大于弊，对非胰岛素依赖性糖尿病患者应优先考虑选择性β阻滞剂，尤其心肌梗死（MI）后的患者。此外，还有研究报道卡维地洛可减少HF患者的新发糖尿病比例。

3.呼吸系统

β阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加，故禁用于哮喘或支气管痉孪性慢性阻塞性肺病（COPD）。对某些COPD患者而言，使用β阻滞剂利大于弊。故COPD并非禁忌证，除非有严重的反应性气道疾病。

4.中枢神经系统

β阻滞剂中枢神经系统不良反应包括疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦，以及压抑等。水溶性药物此类反应较为少见。患者的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关，也可能与中枢作用有关。

5.性功能:一些患者可出现或加重性功能障碍。

6.反跳综合征

长期治疗后突然停药可发生，表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化，与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。突然撤除β阻滞剂是危险的，特别在高危患者，可能会使慢性HF病情恶化并增加MI和猝死的危险。因此，如需停用β阻滞剂，应逐步撤药，整个撤药过程至少2周，每2～3日剂量减半，停药前最后的剂量至少给4d。若出现症状，建议更缓慢地撤药。若手术前要停用本品，必须至少在48h前，除非有特殊情况，如毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）和嗜铬细胞瘤。

五、禁用或慎用的情况

存在下列情形者禁用或慎用β阻滞剂：支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过缓（＜60次/min）或二度二型以上房室传导阻滞、HF合并显著水钠潴留需要大剂量利尿、血液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等。

对其他的绝大多数心血管病患者β阻滞剂治疗利大于弊。合并无支气管痉挛的COPD或外周血管疾病的心血管病患者，仍可从β阻滞剂治疗中显著获益。糖尿病和下肢间歇性跛行不是绝对禁忌证。

六、与其他药物相互作用

β阻滞剂和其他药物有药代学和药效学的相互作用。铝盐、消胆胺（考来烯胺）、考来替泊可降低其吸收；酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶，从而降低脂溶性β阻滞剂的血浆浓度和半衰期；西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。

维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可抑制窦房结功能和房室传导，此时使用β阻滞剂应谨慎。经常可见到β阻滞剂和其他降压药间的累加效应。吲哚美辛和其他非甾体抗炎药可拮抗β阻滞剂的降压作用。

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