移植前沿嵌合抗原受体调节性T细胞免疫

吴俣李佩璐葛军蒋廷亚

摘要

调节性T细胞(Treg)是对机体进行免疫负调控的一类T细胞亚群,具有抑制排斥反应的作用。通过嵌合抗原受体(CAR)技术对Treg进行特异性的改造,可以成功地将供体特异性抗原嵌合到Treg表面,从而实时调节机体的免疫功能,为诱导免疫耐受提供了一种新颖而有前景的治疗选择。本文综述了Treg在免疫相关疾病中的研究、CAR-Treg技术实现的主要难点及其在诱导器官移植免疫耐受方面的研究进展,展望了CAR-Treg在器官移植领域应用的机会与挑战。

为了抑制器官移植术后排斥反应,受者需长期使用免疫抑制剂来抑制机体的免疫系统,减弱其对移植物的识别和攻击能力。但免疫抑制剂的长期使用易造成病原菌感染、肝肾毒性和肿瘤等并发症。另一方面,由于个体间药物代谢能力的差异及血药浓度监测的局限性,找到最有效的个体化免疫抑制剂剂量一直是临床工作的挑战。最近一项嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptor-Tcell,CAR-T)免疫疗法技术的拓展,即CAR-调节性T细胞(regulatoryTcell,Treg)技术正在慢慢进入大家的视野,将CAR的优点与Treg作用(免疫负调控)相结合,可以特异性地调节身体免疫功能变化,为诱导耐受提供了一种新颖而有前景的治疗选择。

1排斥反应的发生与免疫抑制剂的使用1.1排斥反应的发生

因受者免疫系统将移植物视为异物,发生对移植物的攻击、破坏和清除的免疫学反应,称为移植排斥反应。根据发生机制不同,排斥反应可分为T细胞介导的排斥反应(Tcell-mediatedrejection,TCMR)和抗体介导的排斥反应(antibody-mediatedrejection,AMR)。在肾移植中,随着移植术后时间的延长,AMR逐渐成为移植物丢失的主要原因[1]。目前认为,B细胞和浆细胞活化产生供体特异性抗体(donorspecificantibody,DSA),DSA与血管内皮细胞结合并造成内皮细胞损伤是AMR的主要机制[2-3]。DSA主要有人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)相关抗体和非HLA抗体[如抗内皮细胞抗体、抗波形蛋白抗体、抗主要组织相容性复合体Ⅰ类链相关蛋白A(majorhisto

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